PCSK9抑制剂与超敏反应和过敏反应的关联性研究：基于FDA不良事件报告系统的大规模药物警戒分析

《Scientific Reports》：A disproportionality analysis on proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors and hypersensitivity and anaphylaxis

近期病例报告提示PCSK9抑制剂可能与严重超敏反应相关。为此，研究人员基于美国FDA不良事件报告系统（FAERS）2015-2023年数据，采用比例报告比（PRR）、报告比值比（ROR）和信息成分（IC）等方法，评估了PCSK9抑制剂与超敏反应/过敏反应的关联。结果显示，总体PCSK9抑制剂及evolocumab未显示风险信号，而alirocumab虽在部分分析中呈现弱信号但结果不一致。这项大规模药物警戒研究为这类降脂药的安全性提供了重要证据。

　　

在心血管疾病防治领域，PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂作为一类新型降脂药物，近年来备受关注。这类完全人源化单克隆抗体，包括alirocumab和evolocumab，能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平，在随机对照试验中显示出减少心血管事件的风险。尽管总体安全性良好，但临床试验数据显示，约三分之一患者会出现注射部位反应。更令人担忧的是，近年来的个案报告开始提示PCSK9抑制剂可能与更严重的超敏反应相关，包括速发型超敏反应和过敏反应，甚至出现了交叉反应的病例。这些发现引起了监管机构的关注，并导致了药品标签的修改。

然而，在随机对照试验的严格受控环境之外，关于PCSK9抑制剂超敏反应潜在风险的真实世界数据仍然有限。这种知识缺口促使研究人员开展大规模药物警戒研究，以更全面地评估这类重要药物的安全性特征。为此，研究团队进行了一项基于美国FDA不良事件报告系统（FAERS）的回顾性分析，旨在通过比例失衡分析方法，探究PCSK9抑制剂与超敏反应和过敏反应之间的潜在关联。该研究结果发表在《Scientific Reports》期刊上。

研究人员主要利用了美国FDA不良事件报告系统（FAERS）2015年7月至2023年6月的数据，采用比例报告比（PRR）、报告比值比（ROR）和信息成分（IC）三种比例失衡分析方法，评估PCSK9抑制剂与超敏反应（使用MedDRA的“超敏反应”标准MedDRA查询[SMQ]）和过敏反应（使用“过敏反应”SMQ）的关联。通过敏感性分析（包括人口学特征调整、使用他汀类药物作为主动对照、不同结局定义等）验证结果的稳健性。

患者特征

研究期间共识别出12，591例与PCSK9抑制剂相关的超敏反应报告和17，214例过敏反应报告。其中，evolocumab在超敏反应（9，558例；75.9%）和过敏反应（13，146例；75.8%）报告中更为常见。患者的平均年龄约为67岁，超敏反应和过敏反应报告中女性比例分别为63.5%和61.5%。所有报告均将PCSK9抑制剂列为主要怀疑药物，绝大多数报告（超敏反应92.8%，过敏反应93.2%）来自美国。

主要分析结果

主要分析显示，PCSK9抑制剂总体与超敏反应（ROR，0.68；95% CI，0.67-0.69）或过敏反应（ROR，0.80；95% CI，0.79-0.82）均无显著关联，所有比例失衡测量值均低于信号检测阈值。然而，当按具体药物分析时，alirocumab显示出与超敏反应（ROR，1.17；95% CI，1.13-1.21）和过敏反应（ROR，1.38；95% CI，1.33-1.42）的关联，而evolocumab则未显示任何风险信号。

敏感性分析结果

针对PCSK9抑制剂总体的敏感性分析（包括调整年龄和性别、使用他汀类药物作为主动对照、采用更严格的结局定义等）结果与主要分析一致，均未发现显著的关联信号。对于alirocumab，部分敏感性分析（如使用他汀类药物作为对照）仍提示与超敏反应和过敏反应的关联，但其他分析（如使用更严格或算法定义的结局）则未显示一致信号。对于evolocumab，所有敏感性分析均一致表明其与两种结局无关联。

本研究通过分析FAERS中超过万例与PCSK9抑制剂相关的超敏反应和过敏反应报告，发现总体而言，这类药物并未显示出超敏反应或过敏反应的风险信号。尽管alirocumab在部分分析中呈现出统计上显著的比例失衡信号，但效应值较小（接近无效值）且在敏感性分析中结果不一致，这表明可能不存在强烈的安全性信号。evolocumab的分析结果则始终未显示任何风险信号。

这些发现具有重要的临床意义。首先，它们为PCSK9抑制剂的总体安全性特征提供了来自真实世界数据的支持，应能为处方医生和患者提供一定的 reassurance（ reassurance）。其次，研究强调了在药物安全性评估中区分同类药物中不同化合物重要性，因为即使机制相似的药物也可能具有不同的安全性特征。此外，本研究展示了综合运用多种比例失衡分析方法和敏感性分析在药物警戒研究中的价值，有助于更准确地识别和解释潜在的安全信号。

研究的局限性包括自发报告系统固有的报告偏倚（如刺激报告和报告不足）、难以完全控制的混杂偏倚，以及所用SMQ验证指标的缺乏。然而，通过多种分析策略应对这些局限性，增强了结果的可靠性。

总之，这项大规模药物警戒研究未发现PCSK9抑制剂总体或evolocumab与超敏反应/过敏反应关联的证据。虽然alirocumab显示出一些不一致的信号，但不足以支持明确的安全性担忧。这些结果对于指导这类重要降脂药物的临床使用具有参考价值，同时提示需要继续监测其长期安全性。