亚临床甲状腺功能减退症炎症生物标志物风险分析及左甲状腺素治疗意义的预测模型研究

《Scientific Reports》：Analysis of risk factors and predictive modelling of biomarkers in subclinical hypothyroidism and implications for levothyroxine therapy in disease management

本研究针对亚临床甲减（SH）炎症机制不明及治疗标准缺乏的问题，系统评估了SH与临床甲减（OH）患者循环炎症标志物谱。研究发现IL-1β、IL-6和ICAM-1是SH炎症的强预测指标（AUC均>0.8），并证实NLRP3炎症小体通路激活与甲状腺功能减退程度相关。左甲状腺素（LT4）干预可显著降低炎症指标，为SH的早期抗炎治疗提供了循证依据。该成果对预防SH向OH进展及心血管并发症具有重要临床意义。

　　

甲状腺，这个位于我们颈部深处的蝴蝶状器官，虽小却肩负着调节新陈代谢的重任。当它功能减退时，身体便会亮起红灯——这就是甲状腺功能减退症（简称甲减）。甲减可分为临床甲减（OH）和亚临床甲减（SH）。前者指标典型，易于诊断和治疗；后者则更为隐蔽，仅表现为促甲状腺激素（TSH）升高，而甲状腺激素（fT₄）水平尚在正常范围内，患者症状往往不明显，因此在临床实践中，尤其是在印度等国家，SH患者常常被忽视，缺乏统一的治疗方案。然而，越来越多的证据表明，即使是轻微的甲状腺功能异常，也可能与体内持续的慢性炎症状态密切相关，这种炎症被认为是推动动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）等严重并发症的“幕后黑手”。那么，SH究竟是否伴随着特征性的炎症反应？能否找到一些可靠的血液标志物来早期识别那些炎症风险高的SH患者？及早的药物干预又能否逆转这一进程？为了解决这些关键问题，来自印度加尔各答IPGME&R SSKM医院和Medica超级专科医院的研究团队开展了这项深入探索。

研究人员主要运用了几项关键技术：首先，他们严格筛选了199名参与者（包括60名健康对照、80名SH患者和59名OH患者），构建了研究队列，所有参与者均为甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阴性，以排除自身免疫性甲状腺炎的干扰。其次，他们采用酶联免疫吸附测定（ELISA）技术，精准量化了血清中多种炎症标志物（如TNF-α, IL-6, IL-1β, hsCRP, MCP-1, ICAM-1, VCAM-1, TGF-β）的水平。再者，他们从外周血单核细胞（PBMCs）中分离RNA，并通过实时定量PCR（qPCR）技术分析了多种细胞因子及炎症小体通路相关基因的mRNA表达情况。最后，运用了逻辑回归分析和受试者工作特征（ROC）曲线等统计方法，来识别关键预测因子并确定其诊断界值。

患者比较性血清免疫学标志物谱

研究人员首先比较了三组参与者血清中一系列炎症标志物的水平。结果发现，与健康对照组相比，SH患者和OH患者的促炎细胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β以及黏附分子ICAM-1、MCP-1的水平均显著升高，并且这种升高在OH患者中更为明显。而抗炎细胞因子IL-10和TGF-β在三组间则无显著差异。此外，高敏C反应蛋白（hsCRP）在SH和OH组中反而显著低于对照组，VCAM-1仅在OH组中显著升高。这表明SH已经引发了特定的炎症反应，其特征是促炎因子和某些黏附分子的上调。

0.8）的显著生物标志物的ROC曲线。 A. 表示与SH直接相关的显著免疫学标志物。'>

基于选定标志物的亚临床甲状腺功能减退症患者的区分性分析

为了找出最能区分SH与健康状态的炎症标志物，研究人员进行了单变量和多变量二元逻辑回归分析。在初步筛选出的6个有差异的标志物（IL-6, TNF-α, IL-1β, hsCRP, ICAM-1, MCP-1）中，最终确定IL-6、IL-1β和ICAM-1是预测SH的最强指标。这意味着，即使在没有明显甲减症状的SH阶段，这三项指标已经能够敏感地反映出体内的炎症状态。

确定显著免疫学标志物的临界值以预测亚临床甲状腺功能减退症相关的炎症变化

光知道哪些指标重要还不够，临床诊断需要明确的临界值。为此，研究人员绘制了IL-6、IL-1β和ICAM-1的ROC曲线。结果显示，IL-6和IL-1β的预测能力极佳，曲线下面积（AUC）均达到了0.983，ICAM-1的AUC也为0.827，表明这些标志物能非常准确地将SH患者从健康人群中区分出来。研究还确定了它们的最佳诊断临界值，为未来临床实践提供了潜在的参考标准。

药物治疗与随访分析

理论需要实践检验。研究人员将SH患者分为两组，一组接受左甲状腺素（LT4）治疗六个月，另一组则不进行干预。随访发现，未治疗组患者的血清IL-6、IL-1β和ICAM-1水平在六个月内进一步显著上升；而令人鼓舞的是，接受LT4治疗的患者，这三项炎症标志物的水平均出现了显著下降。这强有力地证明，LT4治疗不仅能纠正甲状腺功能，还能有效缓解SH相关的炎症状态。

亚临床和临床甲状腺功能减退症患者PBMC中炎症小体通路成分的激活与表达

炎症反应背后必有通路机制。由于IL-1β的成熟依赖于炎症小体复合物的激活，研究人员进一步检测了PBMC中炎症小体通路关键成分的mRNA表达。他们发现，与健康对照相比，SH和OH患者PBMC中IL-1β、IL-18、TNF-α、IL-6、MCP-1和ICAM-1的mRNA表达均显著上调，其中OH患者的升高幅度更大。这提示甲状腺功能减退确实激活了炎症信号通路。

炎症小体通路成分在亚临床和临床甲状腺功能减退症患者PBMC中的激活与表达

为了更精确地定位激活的炎症小体类型，研究人员检测了多种炎症小体传感器分子及其衔接蛋白。结果显示，NLRP3炎症小体的mRNA在SH和OH患者中表达显著升高，而NLRP1、NLRC4和AIM2则无显著变化。同时，炎症小体激活的关键下游成分，如ASC、Caspase-1以及效应细胞因子IL-1β和IL-18的mRNA表达也显著增加。这明确证实，在SH和OH状态下，NLRP3炎症小体通路被特异性激活，且激活程度与甲状腺功能减退的严重性相关。

综上所述，这项发表在《Scientific Reports》上的研究清晰地描绘了亚临床甲状腺功能减退症与慢性炎症之间的紧密联系。它不仅识别出IL-1β、IL-6和ICAM-1这三个可用于早期识别SH患者炎症风险的可靠血液生物标志物，并建立了其诊断临界值，更重要的是，它从分子机制上揭示了NLRP3炎症小体通路的激活是连接甲状腺功能减退与炎症的核心环节。研究最有说服力的发现是，左甲状腺素（LT4）治疗能够有效逆转SH患者的炎症状态，这为对具有炎症风险的SH患者进行早期药物干预提供了强有力的循证医学依据。这项研究打破了以往对SH“观望等待”的保守策略，提出了基于生物标志物的精准管理新思路，对于预防SH向OH进展、降低其远期心血管疾病风险具有重大的临床指导意义，尤其为像印度这样缺乏SH标准化治疗指南的地区提供了重要的决策参考。