基于深度学习与全脑网络模型的脑动力学生物标志物发现：从静息态到认知任务的分岔参数表征

《Scientific Reports》：Deep learning and whole-brain networks for biomarker discovery: modeling the dynamics of brain fluctuations in resting-state and cognitive tasks

本研究针对脑网络模型参数作为生物标志物的潜力尚未充分探索的问题，开展了基于Hopf分岔的全脑网络建模研究。研究人员通过生成合成BOLD信号训练深度学习模型，在HCP数据集上实现了任务态与静息态脑状态的显著区分（p<0.0001），个体水平分类准确率达62.63%。该研究为脑动力学生物标志物开发提供了新范式，对神经疾病评估具有重要意义。

　　

随着非侵入性神经影像技术的普及，功能磁共振成像（fMRI）为研究脑动力学提供了丰富的数据源。然而，解读这些复杂脑信号仍面临重大挑战，需要先进的计算方法来揭示有意义模式。在这一背景下，生物标志物在推进4P医学（预测性、预防性、个性化、参与性）中扮演关键角色，但脑网络模型参数能否作为特定脑状态或认知功能的生物标志物仍是有待解决的核心问题。

传统计算脑网络模型研究主要关注静息态脑动力学，Deco等人开创性工作表明大脑在静息时处于最大亚稳态状态。然而，将这些模型拓展到任务相关脑状态的应用仍相对有限。当前研究面临的主要瓶颈包括：神经影像数据稀缺且存在采集偏差，深度学习模型需要大量训练数据，以及模型参数与脑状态特征关联性不明确。

针对这些挑战，本研究开发了一种新颖的深度学习管道，通过全脑计算模型解决BOLD信号的逆问题。研究人员使用基于超临界Hopf分岔的脑网络模型生成合成BOLD信号来训练深度学习模型，从而克服了真实数据稀缺的限制。这种方法允许研究者仅依靠合成数据训练模型，却能有效推断计算脑网络模型的关键动力学参数。

本研究采用三阶段方法，将脑网络模型校准、深度学习模型训练和推理分离。首先，使用基于DK80分区定义的80个皮层和皮层下脑区，通过匹配模拟数据和经验HCP静息态数据的相位功能连接动力学（FCD）来校准脑网络模型的全局耦合因子（G）。研究发现最佳拟合出现在G=2.3时，这意味着脑节点间最强允许连接为0.46。

其次，研究人员通过超参数探索发现，在有限计算预算下（S×N×W≤1.6亿），增加样本数（S）比增加时间步长（W）更能提高模型性能。基于此，选择W=50和S=40,000作为最优工作点。值得注意的是，图像处理方法（归一化RMSE=6.93）显著优于时间序列方法（9.82），表明将时间动力学转换为空间表征的优势。

模型性能还受到脑区排序和分区选择的影响。与随机排列的输入节点相比，解剖排序提供了虽小但有意义的性能优势（Cohen's d=1.76）。此外，使用Schaefer100分区时性能下降（归一化RMSE=8.53），证实了分区选择对模型性能的实质性影响。

关键技术方法包括：使用HCP数据集（1003名参与者）的静息态和7种任务态fMRI数据；基于超临界Hopf分岔的脑网络模型模拟BOLD信号；合成数据生成采用随机Euler-Maruyama方法；深度学习模型包含时间序列方法（TCN架构）和图像方法（ConvNeXt架构）；使用线性支持向量机进行个体水平分类。

发展深度学习模型

研究团队进行了全面的超参数探索，发现样本数量比时间步长对模型性能影响更大。在最优工作点（W=50，S=40,000）下，图像方法比时间序列方法性能提升近3%。节点排序和分区选择分析表明，解剖排序提供了一定性能优势，而不同分区（如Schaefer100）会影响模型表现，提示需要针对特定分区进行优化。

分析HCP数据集的预测分岔参数

组水平统计分析显示，不同队列的平均分岔参数分布存在显著差异。除运动与赌博任务比较外，所有两两比较均显示p<0.001的统计学显著性。静息态队列的分岔参数值总体较低，支持了这些参数与脑活动相关的假设。结果表明，随着任务认知需求增加，需要更强的振荡动力学来耦合节点并增强脑区间通信。

个体水平分类分析中，线性支持向量机模型在8类（7个任务加静息）分类问题上达到62.63%的准确率，显著高于12.50%的随机水平。permutation特征重要性分析显示，信息性区域在脑中分布不均匀，左底丘脑核、右外侧枕叶和右外侧眶额皮质是最有影响力的区域。

脑网络激活随任务变化

通过将皮层节点按Yeo图谱分组，研究人员发现几乎所有任务与静息态的分岔参数差异均为正值，表明主动认知过程中皮层动力学存在广泛转变。网络参与呈现出显著的三层等级结构：顶层（激活最强）通常包括皮层下、额顶叶和边缘网络；中层为默认、视觉和腹侧注意网络；底层为体运动和背侧注意网络。社会任务独特地打破了这一模式，其中背侧注意网络成为单一致激活网络。

记忆任务诱导的变化最小，而情绪和社会任务引起的分岔参数增加最大，表明网络参与水平最高。这些发现与各网络已知功能一致，如皮层下网络作为中心枢纽整合信息，额顶叶网络在执行功能中的核心作用，以及边缘网络在情绪处理中的参与。

讨论部分强调，本研究开发的管道解决了常微分方程系统的逆问题，能够仅依靠合成数据训练有效推断脑网络模型的关键动力学参数。这种方法成功区分了经验数据中的不同认知和静息状态，为理解潜在脑状态提供了见解，支持将分岔参数作为神经活动模式的潜在生物标志物。

研究的创新性在于扩展了计算脑网络模型到任务相关脑状态的应用，揭示了Hopf模型的结构参数（特别是分岔参数）可以作为区分不同认知任务诱导心理状态的生物标志物。此外，这是最早采用图像方法处理BOLD时间序列的研究之一，通过将时间动力学转换为空间表征，利用了强大的计算机视觉架构提取复杂时空模式。

然而，研究也存在一定局限性。图像深度学习模型的有效性部分依赖于脑区特定空间排序，理想模型应独立于分区选择和节点任意排序学习脑活动内在动力学。未来工作应聚焦于固有排列不变架构（如图神经网络），以创建更鲁棒和可推广的预测模型。

此外，使用的计算脑网络模型是介观和现象学模型，直接模拟测量的BOLD动力学而非神经活动，这意味着区域耦合应用于血流动力学信号水平而非神经相互作用。虽然fMRI时间分辨率低于脑电图或脑磁图等电生理方法，但本研究提出的框架是模态无关的，可适应更高时间采样的数据。

该研究建立的框架为研究分岔参数作为生物标志物开辟了有前景的途径，在评估脑发育、神经退行性变和治疗效果方面具有潜在应用。由于网络稳定性和连接性改变是阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的标志，分岔参数可用于识别脑动力学早期破坏，信号疾病发生或进展。未来研究将聚焦于个体水平分类和临床转化，特别是在中风患者恢复阶段监测方面。

综上所述，这项研究通过结合全脑网络建模和深度学习的方法，证明了分岔参数在区分认知任务和静息态脑状态方面的有效性，为脑动力学生物标志物的开发提供了新思路，对理解人类神经认知和神经系统疾病评估具有重要意义。