基于多组学的HIV-1感染前系统失调特征揭示：微生物组与代谢组相关性紊乱新指标DISCO的应用

《Nature Communications》：A taxon-specific measurement of disruption in a multi-modal study of microbiomes and metabolomes reveals system-wide dysbiosis preceding HIV-1 infection

本研究针对HIV-1感染前微生物组紊乱机制不清的问题，通过多中心队列的宏基因组、代谢组多模态分析，发现MSM人群感染前存在肠道/口腔菌群生态失衡、嘌呤代谢异常和氧化应激增强等系统失调特征。创新性提出DISCO（相关性紊乱指数）量化菌种水平互作紊乱，揭示Prevotella等关键菌属在HIV感染路径中的核心扰动作用，为微生物靶向干预提供新视角。

　　

在艾滋病防治领域，一个令人困惑的现象逐渐浮出水面：为什么在相同高危行为暴露下，部分人群会感染HIV-1而另一些却能保持健康？传统研究多聚焦于感染后免疫系统变化，但越来越多证据表明，感染前的机体状态可能才是决定易感性的关键。尤其值得关注的是人体最大的免疫器官——肠道，其黏膜表面聚集了大量CCR5⁺ CD4⁺ T细胞，这些细胞正是HIV-1入侵的主要门户。肠道微生物与黏膜免疫系统的复杂互动，暗示着微生物组的紊乱可能不仅是感染的结果，更可能是感染的推手。

尽管已知HIV-1感染会导致肠道菌群失调，但感染前的微生物组状态如何影响感染风险仍属未知。随着全球HIV-1新发感染人数持续居高不下（2024年约130万），缺乏有效疫苗的现状使得探索新型预防策略迫在眉睫。为此，研究人员利用多中心艾滋病队列研究（MACS）的独特资源，对239名男男性行为者（MSM）感染前的生物样本展开多组学解析，其中87人在6个月后转为HIV-1阳性（Pre-HIV组），152人保持阴性（Non-HIV组）。通过宏基因组、代谢组等多模态数据整合分析，研究首次系统揭示了感染前存在的微生物生态失衡特征，并创新性提出了量化菌种水平互作紊乱的新指标DISCO，相关成果发表于《Nature Communications》。

关键技术方法层面，研究依托MACS队列的粪便、口腔冲洗液和血浆样本，采用宏基因组测序（平均深度2400万 reads）和非靶向代谢组学技术。通过ANCOM-BC2进行差异丰度分析，DIABLO算法实现多组学整合，并建立DISCO指标量化菌种相关性紊乱。统计模型均调整年龄、研究地点和抗生素使用等混杂因素，显著性阈值设定为p<0.01且q<0.1。

肠道微生物组成、功能与代谢物差异

宏基因组分析显示，Pre-HIV组肠道中Bacteroides spp.和Alistipes spp.等共生菌显著减少，而Holdemanella spp.和Prevotella spp.等促炎菌富集。功能层面，嘌呤分解代谢酶（如尿囊素酶活性提升0.61倍）和三羧酸循环相关功能增强，提示好氧呼吸倾向和炎症环境；相反，氨基酸代谢（组氨酸-0.53、谷氨酸-0.72）和抗氧化物质（海藻糖-0.90、硫辛酸-0.75）合成能力降低。代谢组验证了嘌呤衍生物次黄嘌呤（+0.88）和嘧啶碱基胸腺嘧啶（+0.52）升高，暗示细胞损伤加剧。血浆中维生素A2（+0.40）及其衍生物、十二羟基二十碳四烯酸（12-HETE）等促炎脂质升高，而丁酸（-0.14）降低，符合"肠漏"表型特征。

性行为对微生物组的影响

通过趋势分析发现，随着肛交受体伴侣数增加，Alistipes等共生菌递减，而Prevotella stercorea等致病菌递增。但与Pre-HIV相关的特定变化（如Holdemanella biformis富集、组氨酸代谢抑制）独立于性行为，表明感染前菌群紊乱存在特异性驱动因素。

多组学整合分析

DIABLO模型揭示微生物胆汁酸酰胺（如鹅去氧胆酰缬氨酸）与Oscillibacter sp.负相关，而与维生素A2及类二十烷酸正相关。Mogibacterium kristisansenii与吲哚硫酸盐等炎症代谢物关联增强，提示菌群扰动通过胆汁酸-免疫轴影响宿主炎症状态。

肠道微生物互作网络紊乱

Holdemanella biformis与Pseudoflavonifractor sp.等共生菌的负相关性在Pre-HIV组增强（差值>0.3）。嘌呤/嘧啶合成酶活性与Oscillibacter sp.的负相关性逆转，且与胸腺嘧啶的菌群关联模式紊乱。血浆胆汁酸与Bacteroides spp.的正相关性仅在Pre-HIV组出现，反映菌群-代谢物互作失调。

口腔微生物组失调

虽然口腔菌群整体差异较小，但 Rothia、Streptococcus 和 Prevotella 等属的互作网络显著紊乱，提示口腔生态失衡同样是感染前风险标志。

DISCO指标揭示系统级紊乱

新开发的DISCO指数量化显示，Holdemanella、Bacteroides、Prevotella等菌属在Pre-HIV组中与菌种、功能及代谢物的相关性广泛紊乱。跨队列验证证实Prevotella spp.在HIV感染前后均呈现稳定相关性扰动，凸显其作为核心扰动因子的地位。

本研究通过多组学视角系统描绘了HIV-1感染前的微生物生态危机：共生菌防护网破裂、促炎菌增殖、嘌呤代谢偏向降解途径、抗氧化防御体系削弱，共同构建了易于病毒入侵的微环境。DISCO指标的创新应用，将研究视角从单一菌丰度提升至菌群互作网络稳定性层面，首次明确Prevotella等关键菌属的相关性紊乱是跨越队列的共性特征。这些发现不仅为HIV-1易感性预测提供了新型生物标志物组合，更开辟了通过调控微生物网络稳定性预防感染的崭新路径。在艾滋病疫苗研发屡遇瓶颈的当下，微生物组靶向干预或将成为阻断病毒传播的突破口。