阐明用于阿尔茨海默病治疗的具有路径选择性的CCKBR激动剂效应机制

《Cell》：Elucidating pathway-selective biased CCKBR agonism for Alzheimer’s disease treatment

CCKBR-Gq信号通路通过调控ADAM10和PLCB4促进神经元健康，结构解析指导开发脑穿透性激动剂3r1，有效改善AD小鼠认知并减少β淀粉样蛋白斑块。

　　

亮点

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CCKBR 是阿尔茨海默病（AD）的一个可药物靶向位点，具有有益的 Gq 信号传导偏好

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不同的转导因子与 CCKBR 结合并改变配体结合口袋，从而决定信号传导的偏好

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基于结构设计的 3r1 是一种能够穿透血脑屏障的 CCKBR 激动剂，用于 AD 治疗

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CCKBR-Gq-PLCB4-ADAM10 信号通路有助于促进神经元健康

总结

胆囊收缩素（CCK）B 受体（CCKBR）表达于内嗅皮层（EC），在记忆和学习过程中起着重要作用。研究发现，CCKBR 的 Gs 和 Gq 信号通路对 AD 治疗更为有益，而非 Gi 信号通路。临床观察表明，AD 病情越严重，CCKBR-Gq 的活性越低。通过冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术观察 CCKBR 与内源性激动剂硫酸化 CCK8（CCK8s）及三种不同 G 蛋白亚型的复合物结构，发现不同的受体构象会导致选择性的 G 蛋白偏好。利用这些结构信息，我们合理设计了合成的 CCKBR 激动剂，包括一种 Gi 优先激动的剂（z-44）和一种 Gq 优先激动的剂（3r1）。值得注意的是，3r1 在 5×FAD 小鼠模型中表现出治疗潜力，能够改善认知功能、减少 β-淀粉样蛋白斑块的数量，并通过上调 α-分泌酶（ADAM10）和钙信号分子 PLCB4 促进长时程增强（LTP）。我们的研究结果表明，针对 CCKBR-Gq 信号通路的合成激动剂具有治疗 AD 的潜力。

图形摘要