代谢与基因表达模型揭示饮食与代谢失调对疾病的影响：coralME工具推动微生物组研究革新

《Cell Systems》：Metabolism and gene expression models for the microbiome reveal how diet and metabolic dysbiosis impact disease

本研究针对代谢与基因表达模型（ME-models）重建过程耗时且易错的问题，开发了自动化重建工具coralME。通过高效重建495个肠道微生物ME-models，并结合多组学数据，揭示了饮食成分（如铁、锌缺乏）和代谢失调如何通过影响微生物生长及代谢物分泌（如短链脂肪酸、铵离子）驱动炎症性肠病（IBD）等疾病的发生。该研究为微生物组的功能解析提供了可验证的假设，推动了精准医疗的发展。

　　

肠道微生物组被誉为人体的“第二大脑”，其代谢活动与人类健康息息相关。然而，微生物之间的相互作用复杂程度远超想象，传统的多组学技术虽能描绘微生物的组成和潜在功能，却难以精准捕捉其在动态环境（如肠道）中的真实代谢行为。更棘手的是，常用的基因组尺度代谢模型（M-models）存在明显局限：它们假设生物量组成固定，忽略酶合成的条件特异性成本，导致预测结果偏离生物学实际。例如，M-models无法解释为何在营养过剩时微生物会“浪费”资源进行发酵（即碳溢出代谢），也无法预测铁、锌等微量元素缺乏对菌群生长的差异化影响。这些短板限制了模型在微生物组研究中的应用，尤其难以揭示饮食、菌群失调与疾病间的机制关联。

为突破上述瓶颈，Tibocha-Bonilla、Santibanez-Palominos等研究团队在《Cell Systems》上发表了最新成果，开发了全自动ME-model重建工具coralME，并构建了495个肠道微生物的ME-models，首次实现了大规模、高精度模拟微生物代谢与基因表达的耦合过程。ME-models通过整合代谢网络（M-矩阵）与基因表达网络（E-矩阵），将酶合成、转录、翻译等生物过程纳入约束条件，从而能自下而上地计算条件依赖性生物量组成，显著降低通量预测的不确定性。

研究的关键技术方法包括：基于同源性比对（BLASTp）自动映射基因功能、利用AGORA资源获取肠道微生物M-models及基因组数据、通过KofamScan进行基因功能注释、结合代谢组学数据验证预测准确性，并整合炎症性肠病（IBD）患者的宏基因组和宏转录组数据（样本来源：PRJNA389280）构建条件特异性ME-models（cME-models），最终通过差异丰度分析（Songbird）和主成分分析（PCA）揭示菌群代谢变化。

研究结果

重构肠道微生物的代谢与基因表达模型

coralME工具通过四步流程（数据同步、互补、重建及纠错）实现ME-models的高效重建。研究人员首先以大肠杆菌（E. coli）为基准，验证coralME重建的iEco1689-ME模型与手动构建的iJL1678b-ME高度一致（flux对数转换后R²≈0.998），且能准确预测能量需求变化（如翻译过程多消耗0.08 mmol ATP/gDW）。进一步对枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）、杨氏梭菌（Clostridium ljungdahlii）和海栖热袍菌（Thermotoga maritima）的ME-models进行更新，显示80%-90%基因功能可自动映射，基因组覆盖度提升0.2%-1.5%。

多样细菌ME-models的构建与功能验证

对21个系统发育多样性细菌（涵盖8个门）的重建表明，coralME平均仅需3分钟即可生成草案ME-models（dME-models），基因组覆盖度较M-models提升3.5%-22.9%。这些模型成功预测了生长率依赖的RNA-蛋白质比值变化、碳溢出代谢（如大肠杆菌和金黄色葡萄球菌分泌乙酸、乳酸乳球菌分泌鸟氨酸）以及镁离子等辅因子需求随生长率上升而增加的趋势，凸显了ME-models在模拟资源分配优化中的优势。

饮食干预下微生物代谢响应预测

基于495个肠道微生物ME-models的模拟发现，铁缺乏（Fe-）和锌缺乏（Zn-）会普遍抑制菌群生长（fold change<1.0），而高碳水化合物（CH+）或蛋白质（Pr+）摄入则促进生长。具体而言，铁缺乏时Alistipes、Bacteroides等菌属显著富集，而Bacillus、Lactobacillus被抑制；锌缺乏下Bacteroides、Bifidobacterium等29个菌属过度生长。这些变化在M-models中无法重现，因其生物量反应中金属离子需求固定。

ME-models揭示肠道细菌分泌谱特征

模拟识别出135种发酵产物，其中短链脂肪酸（SCFA）（如乙酸、丙酸）和氨基酸（如苯丙氨酸）为最常见分泌物。与独立代谢组学数据对比显示，ME-models对代谢物消耗预测的准确性（71%）高于分泌预测（52%），原因可能是模型未考虑亚优化策略（如抗菌物质合成）。此外，72%的模型在西方饮食（WD）下同时分泌SCFA和氨基酸，提示肠道微生物代谢的复杂性。

多组学整合预测IBD中菌群代谢活动

通过整合IBD患者宏基因组数据，研究发现病原菌（如Enterobacter、Campylobacter）在IBD中富集，而有益菌（如Faecalibacterium）减少。cME-models分析进一步显示，IBD与非IBD条件下的代谢通量高度相关（PCC=0.92），但IBD中通量强度平均升高1.2倍。关键代谢变化包括H⁺分泌减少（导致肠道pH升高）、SCFA（乙酸、丙酸）净分泌降低以及丝氨酸（serine）消耗增加，后者可能促进病原菌（如AIEC）在炎症肠道中定植。

讨论与结论

本研究通过coralME实现了ME-models的高通量、自动化重建，解决了该领域长期依赖手动操作的瓶颈。495个肠道微生物ME-models的构建不仅大幅提升了模型覆盖度，还通过饮食干预和IBD案例验证了其在预测代谢失调机制中的优越性：ME-models能捕捉M-models无法模拟的微量元素缺乏效应、碳溢出代谢自限性以及条件依赖性生物量组成变化。多组学整合进一步证明，cME-models可量化菌群基因表达与代谢通量的关联（PCC>0.75），为阐释IBD中菌群驱动pH升高、SCFA减少等表型提供了可验证假设。

尽管模型在分泌预测准确性上仍需优化（如未考虑代谢互作或调控网络），但本研究为微生物组研究提供了从工具开发到机制解析的全链条方案。未来，结合更丰富的实验数据（如蛋白质组）和群落模拟，ME-models有望指导临床干预策略（如锌补充抑制Bacteroides过度生长），推动微生物组在精准医疗中的应用。