布瑞哌唑增效治疗对精神分裂症患者认知功能的改善作用：一项探索性研究

《Heliyon》：Improving effects of additional administration of brexpiprazole to antipsychotics on cognitive function in patients with schizophrenia - A pilot study

本研究针对精神分裂症患者普遍存在的认知功能障碍这一临床难题，探讨了布瑞哌唑(Brexpiprazole, BRX)联合其他抗精神病药物的增效治疗方案。研究人员通过为期16周的观察性研究，采用连线测验(TMT)和词语流畅性测验(WFT)等神经心理学评估工具，发现BRX的联用能显著改善患者的信息处理速度（TMT-A用时缩短），且不加重精神症状（PANSS评分稳定）。该研究为精神分裂症认知障碍的药物治疗提供了新的循证依据，首次揭示了BRX在联合用药中的认知改善潜力。

　　

在精神分裂症的治疗迷宫中，医生和患者常常面临一个棘手的矛盾：抗精神病药物能有效控制幻觉、妄想等“阳性症状”，但对情感淡漠、社交退缩等“阴性症状”及注意力、记忆力等认知功能的改善却往往力不从心。更令人困扰的是，约75-85%的患者存在认知功能障碍，这种“隐形”的损伤对患者工作能力、社会功能的影响，甚至比那些更引人注目的精神病性症状更为深远。据统计，高达80%的精神分裂症患者处于失业状态，如何打破认知障碍的桎梏，成为帮助他们重返社会的关键。

传统的治疗指南倾向于单一用药，但临床实践中，联合用药策略因其可能在控制难治性症状方面带来益处而并不少见。然而，这种“组合拳”对认知功能究竟是福是祸，研究结论莫衷一是。正是在这样的背景下，一种新型的多受体调节药物——布瑞哌唑(Brexpiprazole, BRX)进入了研究者的视野。BRX是一种多巴胺部分激动剂(Dopamine Partial Agonist, DPA)，它不仅像同类药物阿立哌唑一样作用于多巴胺D₂受体，还独特地具有对血清素5-HT_1A受体的部分激动作用，以及对5-HT_2A和5-HT₇受体的拮抗作用。这种对血清素系统的广泛调控，尤其是对与学习、记忆密切相关的5-HT₇受体的高亲和力，使其在理论上具备改善认知功能的潜力。动物实验已初步证实，BRX单药能改善模型动物的认知行为。那么，当BRX作为“增援部队”加入到患者已有的抗精神病药治疗方案中时，能否为患者的认知功能带来转机？这成为了日本名城大学和桶狭间医院的研究团队想要解答的核心问题。

为此，研究人员在《Heliyon》上发表了他们的探索性研究，旨在初步评估联用BRX对伴有阴性症状的精神分裂症患者认知功能的影响。

为了开展这项研究，研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：研究设计为观察性研究，纳入的是桶狭间医院的门诊患者；认知功能评估采用国际通用的神经心理学测验，包括水平版连线测验(Trail Making Test, TMT)和词语流畅性测验(Word Fluency Test, WFT)；精神症状严重程度则使用阳性与阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)进行评估。所有评估在患者加用BRX后的基线、第4、8、16周由临床心理学家完成。

研究结果

患者 demographic 和临床特征

研究最终纳入了19名符合条件的精神分裂症患者。他们的平均年龄为49.6岁，平均病程长达18年，基线时PANSS阴性症状评分较高（23.0±3.9），表明这是一组阴性症状较为突出的慢性患者。患者此前服用的抗精神病药被分为多受体作用抗精神病药(Multi-Acting Receptor-Targeted Antipsychotics, MARTA)、血清素-多巴胺拮抗剂(Serotonin-Dopamine Antagonists, SDA)和多巴胺部分激动剂(Dopamine Partial Agonists, DPA)三类，以便后续分析不同药物组合的效果。

认知功能的变化

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  连线测验(TMT)：共有16名患者完成了TMT评估。结果显示，反映信息处理速度的TMT-A部分所需时间从基线的122.8秒显著缩短至第16周的106.4秒，并且在第4周和第8周也观察到显著改善。这表明加用BRX后，患者的信息处理速度得到了快速且持续的提升。然而，反映执行功能等更复杂认知过程的TMT-B部分用时虽有下降趋势，但未达到统计学显著性。
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  词语流畅性测验(WFT)：WFT的得分从基线到第16周略有增加，但变化不显著，提示BRX对联用患者的语言流畅性改善作用在此次研究中不明显。

精神症状的变化

对所有19名患者的PANSS评分分析发现，从基线到第16周，PANSS总分及其各子量表（阳性症状、阴性症状、一般精神病理症状）评分均未发生显著变化。这一结果至关重要，它表明在原有治疗方案基础上加用BRX，至少在此16周的观察期内，没有导致精神症状的恶化，保证了治疗的安全性。

认知功能改善与社会生活

尽管不是预设的量化指标，但研究者从电子病历中注意到了积极的信号。有5名患者在加用BRX后，其社会生活出现了可喜的变化：例如，从几乎不参加日间康复活动到能够每周规律参加，并开始与他人互动；从没有兴趣爱好到开始参与日本鼓等文化活动；从整日居家到能够独自购物、散步等。这些个案提示，认知功能的改善可能为患者重返社会奠定了基础。

讨论与结论

本研究最重要的发现是，对于伴有阴性症状的精神分裂症患者，在原有抗精神病药治疗基础上加用BRX，能够显著改善其信息处理速度，且这种改善独立于精神症状的变化。这意味着BRX可能直接有益于认知功能，而非通过缓解精神病性症状间接起效。其作用机制很可能与其独特的受体谱有关，特别是对5-HT_1A、5-HT_2A和5-HT₇血清素受体的调控，这些受体都被认为与认知过程密切相关。

此外，研究还发现，不同类别的联用药物背景（MARTA, SDA, DPA）下，BRX改善认知的效果没有显著差异，说明其认知益处可能具有普适性。特别值得注意的是，与SDA类药物联用时，患者的PANSS阴性症状评分有更明显的改善趋势，这可能与SDA（如帕利哌酮）本身较强的5-HT_2A拮抗作用与BRX的协同效应有关。

当然，这项研究也存在一些局限性，例如样本量较小、缺乏对照组、部分患者因评估负担重而退出神经心理学测试等。评估认知功能的方法本身对患者而言是一项挑战，未来需要开发更便捷、负担更轻的评估工具。同时，研究的终极目标——生活质量和社会功能的全面恢复，也需要更综合的指标（如GAF，社会生活评估量表）来衡量。

尽管如此，这项探索性研究首次将聚光灯打向了BRX联合用药对精神分裂症认知功能的改善作用，为临床医生优化治疗策略、帮助患者突破认知障碍的壁垒提供了有价值的初步证据。它启示我们，在控制精神症状的同时，积极关注并干预认知功能，或许是开启精神分裂症患者全面康复之门的一把新钥匙。