针对肠道TGR5的载体-药物结合物可改善小鼠和猪的血糖控制

《Science Translational Medicine》：Intestinal TGR5-targeted carrier-drug conjugate improves glycemic control in mice and pigs

TGR5-CaDC载体药物通过优化硅颗粒特性实现肠道特异性靶向，减少全身毒性，在糖尿病动物模型中安全有效优于传统GLP-1激动剂。

　　

编辑总结

胃肠道（GI）领域的武田公司G蛋白偶联受体5（TGR5）是2型糖尿病的潜在治疗靶点，但由于长期的非靶点信号传导产生的毒性副作用，其临床开发受到了限制。在Zhang等人的研究中，研究人员开发了一种药物载体结合物（TGR5-CaDC），以特异性地促进胃肠道中的TGR5信号传导。他们优化了硅颗粒的形状、大小和组成，从而在增强脱氧胆酸激活TGR5的同时限制其吸收。与GLP-1激动剂相比，长期使用TGR5-CaDC在两种糖尿病小鼠模型和巴马迷你猪中安全地改善了血糖控制。这些结果表明，精心设计的载体可以将药物活性限制在胃肠道内，提高那些靶点广泛表达的药物的安全性。——Allison Williams

摘要

胃肠道中表达的多种G蛋白偶联受体（GPCRs）在激活后可作为调节多种生理功能的关键转导因子。武田公司的G蛋白偶联受体5（TGR5）是一种主要存在于肠内分泌L细胞上的胃肠道GPCR，可被肠道胆酸激活，并参与葡萄糖的利用。然而，由于外源性激动剂长期使用后可能产生的肝胆毒性，TGR5激动剂的开发受到了阻碍。在这里，我们设计并表征了一种仿生受体激动剂——TGR5靶向载体-药物结合物（TGR5-CaDC），它结合了脱氧胆酸（一种TGR5激动剂）的激活能力和载体的不可吸收特性。与传统激动剂或基于载体的药物递送系统不同，不可吸收的TGR5-CaDC始终定位于小鼠和猪的肠道内，不仅提供了高浓度的TGR5激动剂，还确保了其对L细胞的强特异性和TGR5的高亲和力。TGR5-CaDC处理还促进了TGR5聚集、信号放大以及胰高血糖素样肽1的分泌。值得注意的是，与单独使用脱氧胆酸或利拉鲁肽相比，TGR5-CaDC在糖尿病小鼠和巴马迷你猪中表现出持续的血糖改善效果，并且毒性更低。通过靶向细胞外结合域并模拟天然配体-受体结合模式，这种载体-药物结合物的设计概念具有应用于多种由GPCR介导的胃肠道疾病的潜力。