一种用于乳腺癌小鼠模型癌症免疫治疗的模块化金属蛋白原位疫苗

《Science Translational Medicine》：A modular metalloprotein in situ vaccine for cancer immunotherapy in mouse models of breast cancer

免疫原性细胞死亡（ICD）联合cGAS-STING通路激活可通过铁蛋白基模块化蛋白疫苗PPTV实现，其通过锰离子和mito-disrupt肽递送系统克服肝脏摄取和药物泄漏问题，在肿瘤小鼠模型中显著增强免疫应答，联合抗PD-L1治疗可根除established肿瘤，具有临床转化潜力。

　　

编辑总结

免疫原性细胞死亡（ICD）有助于产生抗肿瘤免疫反应，是癌症治疗的一个有前景的目标。为了优化ICD的激活，刘等人开发了一种基于铁蛋白（Fn）的模块化蛋白质，以诱导原位抗肿瘤免疫反应。他们设计了一种蛋白酶激活的前药，将这种肿瘤疫苗用于治疗癌症的小鼠模型，证明了ICD和cGAS-STING的激活能够引发抗肿瘤免疫反应。这是增强免疫疗法的一个有希望的步骤，值得进一步研究。——多萝西·霍尔伯格

摘要

免疫原性细胞死亡（ICD）是一种产生抗肿瘤免疫反应以治疗癌症患者的有前景的方法。然而，ICD的立体定向诱导以及肿瘤特异性免疫反应的时空同步激活面临两个关键挑战。在这里，我们报告了一种名为蛋白酶激活的PSTAGylated原位肿瘤疫苗（PPTV）的模块化金属蛋白平台的基本原理和系统开发过程。铁蛋白被用作疫苗框架，其外表面融合了一种最佳的线粒体破坏肽，内腔装载了锰离子（Mn²⁺）。此外，还开发了一种蛋白酶激活的PSTAGylated前药策略，以克服与铁蛋白相关的主要问题，如肝脏拦截和药物泄漏。我们还在患者的肿瘤裂解物中证明了前药的激活。在皮下和原位肿瘤移植的小鼠模型中，PPTV有效地将线粒体破坏肽和Mn²⁺共同输送到肿瘤中，从而实现了ICD和cGAS-STING（环GMP–AMP合成酶–干扰素基因刺激剂）通路的激活，进而产生了强大的抗肿瘤免疫反应。PPTV与抗程序性死亡配体1的联合应用成功清除了已建立的肿瘤。这些结果突显了PPTV作为一种创新的原位疫苗纳米平台在建立抗肿瘤免疫反应方面的适用性。由于其简单的制备方法和安全性，这种模块化金属蛋白疫苗具有临床转化潜力。