针对多发性骨髓瘤的起源及其在造血干细胞向淋巴细胞谱系分化过程中的发生机制

《Science Translational Medicine》：Targeting the origins of multiple myeloma along hematopoietic stem cell lymphoid lineage differentiation

多发性骨髓瘤（MM）恶性转化机制及靶向治疗研究：单细胞测序揭示1q扩增起源于CD24?FCRL5+ B细胞亚群，通过激活IRF4/SPI1通路驱动浆细胞分化；靶向FCRL5的CAR-T细胞在复发/难治性MM患者中展现显著疗效。

　　

编辑总结

多发性骨髓瘤（MM）是一种罕见的癌症，其中B细胞会转变为恶性浆细胞，但引发恶性转化的机制仍需进一步研究。通过单细胞RNA测序和谱系追踪来分析MM的每个发育阶段，郭等人发现与MM进展相关的1号染色体1q区域的扩增起源于一组CD24^?FCRL5⁺ B细胞。在一项小型1期临床试验中，使用CAR T细胞靶向FCRL5后，所有患者均出现了部分临床反应。这项研究揭示了导致MM发展的初始事件，并为该疾病的治疗提供了潜在的靶向策略。——Amy E. Baek

摘要

多发性骨髓瘤（MM）的发病和进展是一个复杂的过程，其中一个关键挑战在于理解MM起始细胞（MICs）及其驱动基因的恶性转化机制。在这项研究中，我们利用单细胞测序和遗传追踪技术，在从造血干细胞到淋巴细胞谱系分化的各个发育阶段，识别出MM患者中的异常分化过程。我们发现1号染色体1q区域的扩增（1q^Amp）起源于特定的B细胞亚群，而17号染色体17p区域的缺失则发生在浆细胞阶段。1q^Amp存在于CD24^?FCRL5⁺ B细胞亚群中，并通过促进B细胞增殖和加速浆细胞分化，在体外和体内引发了B细胞向恶性浆细胞的转化。FCRL5通过与IRF4/SPI1复合体的相互作用，促进了B细胞向恶性浆细胞的转化。在复发性或难治性MM（RRMM）患者中应用靶向FCRL5的CAR T细胞显示出良好的安全性和疗效。总体而言，我们的研究确定了与B细胞谱系中MM发病和恶性转化相关的遗传事件。这些发现为通过靶向MICs及其驱动癌基因来制定RRMM患者的治疗策略奠定了基础。