C反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞指数（CALLY指数）与慢性肾病（CKD）患者全因死亡率和心血管死亡率之间的负相关关系：生物年龄加速的中介作用

《Renal Failure》：Negative association of C-reactive protein-albumin-lymphocyte index (CALLY index) with all-cause and cardiovascular mortality in population with CKD: the mediating role of biological age acceleration

慢性肾脏病（CKD）患者中，C反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞指数（CALLY）与全因死亡和心血管疾病死亡呈负相关，生物年龄加速（BioAgeAccel）部分介导该关联。研究基于1999-2010年NHANES数据，纳入4515例CKD患者，通过Cox回归、Kaplan-Meier曲线和中介分析发现，Ln-CALLY升高降低死亡率风险（HR=0.845-0.860），且当Ln-CALLY<4.96时效应更显著。生物年龄加速介导了14.168%的全因死亡和27.442%的心血管死亡关联。时间ROC分析显示CALLY预测性能优于AIP和SII。

　　慢性肾病（CKD）是全球范围内重要的健康问题之一，已被公认为导致早逝的主要原因之一。随着对疾病机制和临床表现的深入研究，科学家们逐渐意识到CKD患者不仅面临肾功能下降的风险，还可能伴随系统性炎症、营养不良以及免疫功能紊乱等复杂病理过程。这些过程共同作用，显著增加了患者的全因死亡率和心血管疾病（CVD）死亡率。近年来，研究者们尝试通过整合多个生物标志物，开发出更具临床意义的综合评估工具，以更好地预测和干预CKD患者的不良预后。其中，C反应蛋白-白蛋白-淋巴细胞指数（CALLY）因其独特的组合方式，成为备受关注的新指标之一。

CALLY指数是基于C反应蛋白（CRP）、白蛋白和淋巴细胞计数的综合评估指标，能够反映炎症、营养状态以及免疫功能的综合水平。CRP是体内炎症反应的典型标志物，其升高通常提示系统性炎症的存在；白蛋白水平下降则可能与营养不良或蛋白质流失有关；而淋巴细胞计数的变化则反映了免疫系统的状态。通过将这三个指标进行数学运算，CALLY指数提供了一个更全面的视角，用于评估CKD患者的生理和病理状态。该指数最初在肿瘤学领域受到重视，显示出比传统指标如中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和血小板-淋巴细胞比值（PLR）更强的预后价值。随着研究的深入，CALLY指数在其他疾病中的应用也逐步扩展，包括代谢综合征和心肾综合征等。

本研究利用美国国家健康与营养调查（NHANES）数据库，纳入了4515名CKD患者，旨在探讨CALLY指数与全因死亡率和心血管疾病死亡率之间的关系，并进一步分析生物年龄加速（BioAgeAccel）在其中可能发挥的中介作用。研究采用了Cox比例风险模型进行多变量分析，并结合Kaplan-Meier生存曲线、平滑曲线拟合、分段线性回归以及多种亚组和敏感性分析方法，全面评估了CALLY指数对患者预后的影响。结果显示，较高的Ln-CALLY值（即对CALLY指数取自然对数后的结果）与较低的全因死亡率和心血管疾病死亡率显著相关。具体而言，全因死亡率的危险比（HR）为0.845（95%置信区间：0.817–0.874），而心血管疾病死亡率的HR为0.860（95%置信区间：0.809–0.915）。这些发现表明，CALLY指数在CKD患者中具有重要的预后价值。

值得注意的是，平滑曲线拟合和阈值效应分析进一步揭示了CALLY指数与死亡率之间的非线性关系。当Ln-CALLY值低于4.96时，其对死亡率的预测效果更为显著。在这一阈值以下，Ln-CALLY的每单位下降都与死亡率的显著上升相关，而在该阈值以上，这种关联则变得较为平缓。这一发现提示我们，CALLY指数在某些特定范围内可能更敏感地反映患者的健康状况，尤其是在炎症、营养不良和免疫功能下降较为严重的阶段。因此，未来研究可以进一步探索这一阈值的临床意义，并尝试在不同人群中进行验证，以确定其是否具有普遍适用性。

此外，研究还通过中介分析探讨了生物年龄加速在CALLY指数与死亡率之间可能发挥的作用。结果显示，生物年龄加速在CALLY指数与全因死亡率之间的中介作用约为14.168%，而在心血管疾病死亡率中的中介作用则高达27.442%。这一结果表明，生物年龄加速可能在一定程度上解释了CALLY指数对死亡率的预测能力。生物年龄加速通常指个体的实际年龄与生物学年龄之间的差异，它反映了机体在生理和病理上的老化速度。在CKD患者中，生物年龄加速可能与慢性炎症、氧化应激以及代谢紊乱密切相关，这些因素共同导致了肾功能的进一步恶化和不良预后的发生。因此，将生物年龄加速纳入分析框架，有助于更深入地理解CALLY指数对死亡率的影响机制。

为了进一步验证CALLY指数的临床实用性，研究还将其与已知的其他预后指标进行了比较，如血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）和系统性免疫炎症指数（SII）。结果显示，CALLY指数在预测全因死亡率和心血管疾病死亡率方面表现出更强的区分能力。具体而言，CALLY指数在5、10和15年的AUC值分别为0.686、0.687和0.667，而AIP和SII的AUC值相对较低。这表明，CALLY指数可能比传统指标更能准确评估CKD患者的死亡风险。然而，研究也指出，尽管CALLY指数具有良好的预测性能，但其作为单一生物标志物的应用仍存在局限性。在实际临床中，将其与其他传统风险因素（如年龄、肾功能和合并症）结合使用，可能会进一步提高其预测的准确性和实用性。

本研究的局限性同样值得关注。首先，CALLY指数及其组成部分仅在基线时测量，未能反映随时间变化的动态过程。由于炎症、营养状态和免疫功能的变化可能随疾病进展而发生，因此，基于单次测量的CALLY指数可能无法准确捕捉这些变化，从而影响其对死亡率的预测能力。未来研究应考虑纳入重复测量的数据，或采用时间更新的模型，以更全面地评估这些指标的长期影响。其次，由于部分患者因缺少关键指标而被排除，这可能导致选择偏差。尽管研究者采用了随机森林方法进行缺失值填补，但这些缺失值可能影响结果的稳定性。因此，未来研究可以考虑使用更先进的统计方法，如逆概率加权，以减少此类偏差。此外，研究还指出，尽管调整了多种混杂因素，但某些与CKD进展和治疗相关的变量（如肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、透析开始或营养干预措施）未被纳入分析，这可能影响结论的全面性。最后，研究样本来源于NHANES，该数据库主要针对非机构化美国成年人，因此其结果可能无法直接推广到其他人群，特别是亚洲或低收入和中等收入国家的患者。未来研究应考虑在不同人群中进行验证，以确保CALLY指数的广泛适用性。

尽管存在上述局限性，本研究仍具有重要的临床和科研价值。首先，研究首次系统地探讨了CALLY指数与CKD患者死亡率之间的关系，为这一新兴指标在该领域的应用提供了坚实的证据基础。其次，通过引入生物年龄加速作为中介变量，研究揭示了CALLY指数可能通过影响机体的老化速度来间接影响死亡率，这一发现为理解CKD的病理生理机制提供了新的视角。此外，研究采用的多种统计方法，包括分段线性回归和平滑曲线拟合，有助于更准确地捕捉CALLY指数与死亡率之间的非线性关系，从而为临床决策提供更细致的参考。最后，研究还通过比较CALLY指数与其他预后指标的预测性能，突出了其在风险分层中的潜在优势，为未来临床实践中的应用奠定了基础。

综上所述，本研究不仅验证了CALLY指数在CKD患者中的预后价值，还揭示了生物年龄加速在其中可能发挥的中介作用。这些发现为CKD的临床管理和研究提供了新的方向，同时也强调了多指标综合评估在疾病预测和干预中的重要性。未来研究应进一步探索CALLY指数的阈值效应及其在不同人群中的适用性，并考虑将其与其他传统风险因素结合使用，以提高其临床实用性。此外，针对研究中发现的局限性，如缺失值处理和样本代表性问题，应采取相应的改进措施，以确保研究结果的稳健性和广泛适用性。