呼吸系统肌肉减少症作为慢性肾病的死亡预测因子：一项双队列纵向研究

《Renal Failure》：Respiratory sarcopenia as a mortality predictor for chronic kidney disease: a dual-cohort longitudinal study

慢性肾脏病（CKD）患者中呼吸性肌少症与全因死亡率的关系及预后影响。采用CHARLS和HRS双队列研究，纳入1300和1346例CKD患者，定义呼吸性肌少症为PEFR和ASM/ht2联合低下的状态。多变量Cox回归分析显示，呼吸性肌少症组HR=1.61（95%CI 1.17-2.22）和1.48（95%CI 1.07-2.04），显著增加死亡率。纵向分析表明进展至呼吸性肌少症HR=1.94（95%CI 1.01-3.76）和1.82（95%CI 1.02-3.28），而逆转者HR=0.15（95%CI 0.03-0.94）。多队列设计增强结果普适性，但存在间接诊断和潜在混杂偏倚。

　　慢性肾病（CKD）作为全球范围内的重大健康问题，不仅影响着患者的日常生活质量，还显著增加了全因死亡率的风险。近年来，越来越多的研究开始关注呼吸肌减少症（Respiratory Sarcopenia）在这一疾病中的作用，认为其可能是死亡风险的重要加速因素。本研究通过分析来自中国和美国两个不同人群的大型队列数据，旨在探讨呼吸肌减少症与CKD患者全因死亡率之间的关系，并评估其长期变化对预后的影响。这项研究为理解呼吸肌减少症在慢性肾病患者中的临床意义提供了新的视角，并为未来的风险分层和干预策略提供了科学依据。

### 呼吸肌减少症的定义与测量方法

呼吸肌减少症是指呼吸肌力量下降与呼吸肌质量减少同时存在的临床表型。在本研究中，研究人员采用了替代性指标来定义这一现象，包括峰值呼气流速（PEFR）和四肢肌肉质量指数（ASM/ht2）。PEFR是一种简单且有效的指标，用于评估肺功能障碍和呼吸肌力量，而ASM/ht2则反映了肌肉质量的变化。这两种指标的选择，既考虑了实际操作的可行性，也确保了在不同人群中的可比性。通过将PEFR设定为低于队列均值一个标准差，以及将ASM/ht2设定为性别特异性20百分位数，研究人员能够更准确地识别呼吸肌减少症的患者群体。

### 研究设计与方法

本研究采用了双队列设计，涵盖了来自中国健康与退休纵向研究（CHARLS）的1,300名参与者和来自美国密歇根大学健康与退休研究（HRS）的1,346名参与者。CHARLS是一个全国性的、基于社区的调查项目，主要针对45岁及以上中国居民；而HRS则是一个持续进行的纵向研究项目，涵盖了大约20,000名美国居民。通过使用这两个不同背景的队列，研究人员能够增强研究结果的普遍适用性，从而更好地反映呼吸肌减少症在不同文化和社会环境下的影响。

为了确保研究的科学性和严谨性，研究人员对参与者的基线数据进行了严格的筛选，排除了患有活动性恶性肿瘤、慢性阻塞性肺疾病（COPD）或哮喘等预存肺部疾病的个体。此外，由于CKD患者的社区研究设计通常不包括透析患者，因此这些患者也被排除在外。通过这样的筛选过程，研究人员能够确保研究对象的同质性，并减少可能的混杂因素。

### 研究结果与分析

研究结果显示，呼吸肌减少症与CKD患者的全因死亡率之间存在显著的正相关关系。在CHARLS队列中，呼吸肌减少症患者的全因死亡率比无呼吸肌减少症的患者高出约1.61倍（95%置信区间为1.17–2.22）；而在HRS队列中，这一风险系数为1.48（95%置信区间为1.07–2.04）。这些结果表明，呼吸肌减少症可能是一个重要的独立死亡预测因子，尤其是在CKD患者中。

进一步的纵向分析显示，从非呼吸肌减少症状态进展为呼吸肌减少症状态的患者，其死亡风险显著增加。在CHARLS队列中，这一风险系数为1.94（95%置信区间为1.01–3.76），而在HRS队列中，风险系数为1.82（95%置信区间为1.02–3.28）。相比之下，呼吸肌减少症状态的逆转则与较低的死亡风险相关，尤其是在HRS队列中，逆转的患者死亡风险降低了约0.15倍（95%置信区间为0.03–0.94）。尽管这一结果在CHARLS队列中未达到统计学显著性，但它仍提示了呼吸肌减少症状态的逆转可能对改善预后具有潜在意义。

为了进一步验证这些结果的稳健性，研究人员进行了多种敏感性分析。例如，排除了在随访一年内死亡的患者后，呼吸肌减少症与死亡风险之间的关联依然显著。此外，对极端PEFR和ASM/ht2值的排除，以及使用不同的呼吸肌减少症诊断标准（如亚洲肌肉减少症工作组2019年和欧洲肌肉减少症工作组在老年人中的指南），均未改变主要结论的稳定性。这些分析表明，呼吸肌减少症与死亡风险之间的关系是可靠的，并且在不同的研究方法和诊断标准下保持一致。

### 机制探讨与病理生理联系

尽管本研究并未直接探讨呼吸肌减少症的发病机制，但通过结合现有文献，研究人员提出了一些可能的解释。首先，慢性炎症和氧化应激可能是呼吸肌减少症与死亡风险之间的重要桥梁。慢性肾病患者体内普遍存在炎症反应，这种炎症状态可能通过激活NF-κB信号通路，促进肌肉蛋白的降解并抑制其合成。同时，CKD相关的氧化应激和尿毒症毒素的积累，可能导致活性氧（ROS）的过度产生，从而损害线粒体功能，加速肌肉萎缩。

其次，蛋白质-能量消耗（PEW）作为CKD的典型并发症，可能对呼吸肌造成特别影响。PEW不仅导致肌肉和能量储备的逐渐丧失，还可能优先影响呼吸肌的功能。因此，呼吸肌减少症可能与CKD患者的整体营养状态密切相关。此外，呼吸肌减少症还可能与衰老相关的肌肉退化有关，这在老年人群中尤为常见。

值得注意的是，呼吸肌减少症可能通过影响肺-肾-肌肉轴的功能，进一步加剧患者的不良预后。具体而言，呼吸肌力量的下降可能导致氧气输送能力的降低，而CKD患者本就存在组织缺氧的风险，这可能形成一种恶性循环。此外，慢性炎症可能通过增加肌肉分解代谢来加重病情，从而进一步提高死亡风险。因此，呼吸肌减少症可能不仅仅是CKD的伴随现象，而是其进展和恶化的一个关键驱动力。

### 临床意义与研究局限

本研究的结果具有重要的临床意义，尤其是在风险分层和早期干预方面。由于呼吸肌减少症与死亡风险之间的强关联，识别和监测这一表型可能有助于更准确地评估CKD患者的预后。然而，研究也指出了几个局限性。首先，呼吸肌减少症的诊断依赖于替代性指标，而非直接的肌肉成像技术，这可能导致一定程度的误分类偏差。其次，由于缺乏尿蛋白数据，CKD的诊断主要依赖于eGFR和自我报告的疾病状态，这可能使得研究样本偏向于更晚期的疾病阶段。

此外，尽管研究人员对多种协变量进行了调整，但仍可能存在未测量的混杂因素。例如，某些未被纳入分析的变量可能对结果产生影响。同时，数据缺失问题也可能对研究结果造成偏差，尤其是在HRS队列中，某些变量的缺失率较高。因此，未来的研究需要采用更精确的诊断方法，并纳入更广泛的CKD阶段，以进一步验证这些发现。

### 未来研究方向与建议

本研究的结果为呼吸肌减少症在CKD患者中的临床重要性提供了新的证据。然而，由于该研究是观察性研究，无法明确证明呼吸肌减少症与死亡之间的因果关系。因此，未来的研究应进一步探讨干预措施的有效性，例如通过改善呼吸功能或增强肌肉质量，来降低CKD患者的死亡风险。此外，开发适用于不同人群的简单、标准化的呼吸肌减少症诊断标准，也是未来研究的重要方向。

总体而言，呼吸肌减少症在CKD患者中可能是一个重要的死亡预测因子，其诊断和评估对于优化患者的管理策略具有重要意义。通过更深入的研究，我们有望揭示呼吸肌减少症与CKD之间复杂的相互作用机制，并为临床实践提供更有针对性的指导。