综述：RNA结合蛋白在癌症中的功能可塑性：亦敌亦友

《TRENDS IN Cancer》：Functional plasticity of RNA-binding proteins in cancer: both friend and foe

本综述深入探讨了RNA结合蛋白（RBP）在癌症中的双重角色。文章强调，许多RBP（如SRSF1、MBNL1、METTL3）的功能具有高度情境依赖性，既可促癌亦可抑癌。这种功能可塑性源于基因组、转录组和蛋白质组的差异，影响了RBP的亚型、翻译后修饰（PTM）、定位及与互作因子的结合。作者呼吁，在将RBP作为生物标志物或治疗靶点（如METTL3抑制剂）时，必须充分考虑其功能可塑性，以推动更精准的癌症治疗策略。

　　

RNA结合蛋白（RBP）是基因表达转录后调控的关键执行者，它们通过与各种RNA（包括mRNA、非编码RNA等）结合，精细调控RNA的剪接、修饰、出核、稳定性、翻译及降解等生命过程。近年来，RBP作为重要的癌症调控因子崭露头角，能够影响包括持续增殖、抑制细胞死亡、基因组不稳定性、代谢重编程、免疫逃逸、侵袭转移在内的多种癌症特征。然而，深入研究揭示了一个复杂现象：许多RBP在不同肿瘤类型、甚至同一肿瘤的不同阶段或亚型中，表现出截然相反的功能，即所谓的“功能可塑性”，既可充当“朋友”（抑癌因子），也可成为“敌人”（促癌因子）。

RNA结合蛋白功能可塑性涵盖不同癌症类型的转录后过程

大量研究表明，众多RBP在癌症中扮演着双重角色。例如，剪接因子SRSF1在肺癌和乳腺癌中通过调控PTPMT1等基因的可变剪接发挥促癌作用，但在肝癌中却通过结合并抑制长链非编码RNA MALAT1的稳定性而扮演抑癌角色。同样，剪接调节因子MBNL1在急性髓系白血病（AML）中通过调节DOT1L等转录本的可变剪接促进白血病发生，而在乳腺癌中则通过稳定DBNL和TACC1 mRNA的3‘-非翻译区（3’-UTR）来抑制侵袭和转移。其功能 duality 甚至出现在同一种癌症中，如在胶质母细胞瘤中，MBNL1既能通过促进circNTRK2表达来支持肿瘤，又能通过可变剪接发挥抑癌功能。

在RNA修饰方面，N⁶-甲基腺苷（m⁶A）甲基转移酶METTL3通常被认为是一个促癌因子，它通过在胶质母细胞瘤、AML和胃癌中修饰关键底物（如ADAR1、BCL2、MCM5/6）的mRNA来促进肿瘤发生。然而，在甲状腺癌和肺癌中，METTL3却通过促进c-Rel/RelA转录本的降解或调控p53下游通路转录本，表现出抑癌作用。更复杂的是，在肝癌中，METTL3的不同剪接亚型（METTL3A和METTL3D）分别具有促癌和抑癌的功能。

RNA编辑酶ADAR1同样如此，它在多发性骨髓瘤、前列腺癌和淋巴瘤中通过编辑特定mRNA（如NEIL1、MTDH、MAVS）促进肿瘤生长，但在食管癌和黑色素瘤中却显示出抑癌特性。对m⁶A等修饰的“阅读器”蛋白而言，YTHDF2在B细胞淋巴瘤、黑色素瘤和结直肠癌中通过调控能量代谢和免疫相关基因表达促进肿瘤进展，但在胃癌中却以不依赖m⁶A的方式增强抑癌基因PPP2CA的表达而抑制肿瘤。

不同细胞背景下RBP功能可塑性的潜在机制

RBP的功能对立性可归因于癌细胞在基因组、转录组、翻译组和蛋白质组上的特异性改变，这些改变影响了RBP本身或其靶标，并调控了其与伴侣蛋白和调控性RNA的竞争或相互作用。

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  RBP亚型表达：RBP的前体mRNA可通过可变剪接产生不同的蛋白质亚型。例如，肾母细胞瘤1（WT1）基因的不同剪接亚型（-Ex5/-KTS与+Ex5/+KTS）在细胞增殖和上皮-间质转化（EMT）中发挥相反作用。癌症特异性剪接亚型的表达可能是RBP功能转换的原因之一。
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  RBP翻译后修饰（PTM）：PTM（如磷酸化、SUMO化）能改变RBP的RNA结合 affinity、位点选择性和调控功能。例如，RBM38的功能取决于其Ser195位点的磷酸化状态：非磷酸化RBM38与eIF4E相互作用抑制p53翻译（促癌），而磷酸化RBM38与eIF4G相互作用则解除对p53的抑制（抑癌）。
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  RBP定位及其对相互作用和功能的影响：RBP在细胞内的定位（核质分布）决定了其可接触的RNA靶标和蛋白质伙伴。例如，在肝癌中，YAP1与剪接因子SRSF1结合导致其胞质共定位，从而削弱了核内SRSF1对MALAT1的抑癌性稳定调控。同时，胞质SRSF1可通过结合mTORC1复合物促进翻译，发挥促癌作用。液态-液态相分离（LLPS）形成的生物分子凝聚体也能空间隔离RBP，从而调控其功能，如RBFOX2从核内转移到胞质应激颗粒会驱动肿瘤生长。
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  相互作用蛋白和调控性RNA改变RBP功能：RBP常与其他蛋白质或非编码RNA（ncRNA）相互作用，这些互作因子的表达改变可影响RBP的功能。例如，在前列腺癌中，核内异常表达的SLC12A5与YTHDC1相互作用，增强了YTHDC1对HOXB13 mRNA的亲和力，从而稳定该转录本并促进癌变。长链非编码RNA（lncRNA）如SCAMP1-TV2可通过结合PUM2并阻止其降解INSM1 mRNA，从而消除PUM2的抑癌功能。
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  RBP对RNA底物的竞争：共享相同RNA靶标或结合位点临近的RBP会相互竞争。例如，在肠道上皮细胞中，CELF1和HuR竞争结合c-MYC mRNA的3‘-UTR同一序列，CELF1通过抑制HuR与c-MYC的结合来抑制其翻译（抑癌），而HuR则促进c-MYC翻译（促癌）。
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  RNA靶标表达：癌细胞转录组的改变会影响RBP潜在底物池的构成。底物表达水平的高低、新底物的出现以及RNA修饰（如m⁶A）的丰度均可改变RBP的结合活性和功能输出。例如，MSI2在白血病干细胞（LSC）与正常造血干/祖细胞（HSPC）中结合的独特靶标部分归因于这些靶标在两类细胞中表达水平的差异。

RBP功能可塑性对基于RBP的癌症生物标志物和疗法的启示

理解RBP功能可塑性的机制对于开发RBP作为预后生物标志物和治疗靶点至关重要。由于RBP的功能高度依赖于癌症类型、亚型甚至阶段，在利用其表达水平预测患者预后时，需要进行清晰的患者分层。例如，YBX1在复发耐药性AML中为癌基因，但在儿科AML样本中却可能表现为抑癌基因。

在治疗方面，针对RBP（如METTL3抑制剂）的疗法已进入临床探索阶段。然而，RBP的功能可塑性给药物设计和应用带来了挑战。例如，抑制某个RBP的促癌通路可能会使其资源转向其他通路，从而意外激活促癌或抑制抑癌功能，可能导致耐药或复发。因此，在开发RBP靶向疗法时，必须考虑其在正常组织与肿瘤组织、以及原发灶与转移灶中的潜在不同功能，以避免脱靶效应并提高治疗特异性。未来的研究应聚焦于识别决定RBP功能方向的癌症特异性因素（如特定剪接亚型、PTM、定位），从而更精准地靶向其促癌特性。

结语

RBP通过转录后调控网络深刻影响癌症的多个特征。尽管部分RBP功能保守，但本综述强调了许多RBP在癌症中表现出显著的功能可塑性，其角色（促癌或抑癌）由特定的细胞背景决定。这种可塑性源于RBP自身特性（亚型、PTM、定位）及其底物可用性在不同癌症微环境中的变化。充分认识RBP功能的复杂性，对于将其研究成果成功转化为有效的癌症诊断和治疗策略至关重要。未来的研究需要采用更整合的视角，探究不同调控因子和通路之间的交互作用，以全面揭示RBP在癌症中的作用机制。