空间多组学解密癌症演进：从分子分层到精准医疗新策略

《TRENDS IN Cancer》：Tracing cancer progression through interpretable spatial multi-omics

本刊推荐：为解决低级别浆液性癌(LGSC)恶性转化机制不明的问题，Schweizer团队开展空间多组学研究，通过整合GeoMx空间转录组与深度视觉蛋白质组(DVP)技术，揭示组织区域特异性生物学特征及RNA-蛋白质解耦现象，为理解肿瘤演进提供新视角，推动精准肿瘤学发展。

　　

在卵巢癌研究领域，低级别浆液性癌（LGSC）作为一种进展相对缓慢但治疗选择有限的肿瘤类型，其恶性转化机制始终是未解之谜。尽管基因测序已证实浆液性交界性肿瘤（SBT）是LGSC的前驱病变，但为何仅有部分SBT会进展为侵袭性癌症，这一关键问题长期困扰着研究人员。传统单组学分析犹如盲人摸象，仅能揭示分子层面的片段化信息，无法捕捉肿瘤异质性的全貌。尤其值得注意的是，蛋白质作为大多数药物的直接作用靶点，其空间分布规律与功能调控机制在癌症演进过程中的动态变化更是一片亟待探索的空白地带。

为突破这一瓶颈，Schweizer等人在《Cancer Cell》上发表的研究开创性地采用时空多组学整合分析策略，通过对LGSC样本进行跨分子层面的系统性解析，绘制出从早期病变到晚期转移的完整分子演进图谱。这项发表于《TRENDS IN Cancer》的亮点报道特别强调，该研究不仅实现了组织病理学特征与分子特征的精准对接，更揭示了以往单组学技术难以发现的生物学规律。

关键技术方法主要包括：基于病理学家标注的 Hematoxylin and Eosin（H&E）染色切片进行疾病进展轨迹重建；利用GeoMx空间转录组技术对不同病理区域进行基因表达定量；采用深度视觉蛋白质组（DVP）这一空间单细胞质谱技术实现数千种蛋白质的定量及其组织学定位；通过MOFA+算法进行多组学数据整合分析。所有样本队列均来源于人类LGSC临床标本。

组织分区特异性生物学特征

通过空间转录组与蛋白质组的协同分析，研究发现上皮细胞区与基质区呈现截然不同的分子特征。特别是在肿瘤侵袭前沿，基质细胞表现出独特的信号通路激活模式，提示肿瘤微环境在癌症进展中扮演着动态调节角色。

RNA与蛋白质表达解耦现象

跨组学相关性分析显示，超过预期比例的基因在其RNA和蛋白质表达水平上缺乏一致性，这种解耦现象在基质区尤为显著。这表明转录后调控机制可能在LGSC进展中发挥重要作用，挑战了传统以RNA为替代标志物的研究范式。

恶性转化的分子驱动机制

通过MOFA+算法识别出的潜在因子揭示，蛋白质翻译后修饰（PTM）相关变化与肿瘤侵袭性呈显著相关。磷酸化等修饰状态的改变可能直接影响关键信号通路的活性，为理解LGSC进展提供了新的分子视角。

该研究的突破性在于将时空维度融入多组学分析，首次系统描绘了LGSC恶性转化的动态过程。研究发现的组织分区特异性分子模式为开发区域靶向疗法奠定基础，而RNA-蛋白质解耦现象的发现则警示单一组学数据的局限性，强调蛋白质层面验证的重要性。更值得关注的是，研究证实无需单细胞分辨率即可解析微区域尺度的重要生物学特征，这为临床样本的大规模研究提供了可行方案。

正如研究者所指出的，未来需要重点探索蛋白质翻译后修饰的动态调控网络，并开发能够捕捉多组学协同效应的新型算法。这项研究不仅为LGSC的精准分型提供了分子依据，更开创了实体瘤研究的新范式——通过空间多组学整合分析，将传统病理学表征与分子功能调控有机衔接，最终实现从相关性分析向机制性发现的跨越。随着深度视觉蛋白质组等技术的不断完善，我们有理由相信，多组学整合分析将从描述性工具升级为驱动临床发现的核心引擎，为癌症患者带来更精准的治疗策略。