甲状腺激素缺乏会加重牛痘病毒感染后的病情

《Journal of Virology》：Thyroid hormone deficiency worsens outcomes in vaccinia virus infection

降低甲状腺激素水平加剧了小鼠对痘苗病毒（VACV）的敏感性，表现为更严重的肺部炎症、病毒载量升高及周围器官损伤。研究揭示，甲状腺功能减退导致先天性免疫缺陷（肺泡巨噬细胞减少）和适应性免疫反应不足（脾淋巴细胞增殖受阻），且SIRT1激活剂通过降低甲状腺激素水平模拟这一效应，加重感染。转移肺泡巨噬细胞可缓解早期症状，但对后期病毒载量无显著影响。本研究支持甲状腺激素在抗病毒免疫中的保护作用，提示激素替代疗法可能对呼吸道病毒感染有益。

　　本研究探讨了甲状腺功能减退（hypothyroidism）对小鼠体内牛痘病毒（Vaccinia virus, VACV）感染的严重影响。VACV是一种与人类天花和猴痘病毒相关的病毒，其在呼吸道中的感染路径与免疫反应密切相关。通过实验发现，甲状腺功能减退的小鼠在感染后表现出更为严重的疾病症状，包括更高的病毒载量、更广泛的肺部及外周器官损伤，以及更严重的临床评分。这一发现提示，甲状腺激素在抵抗病毒感染中可能具有重要的保护作用。而研究进一步揭示了甲状腺激素水平的变化与感染后的免疫反应之间的复杂关系。

在实验过程中，研究人员首先构建了不同甲状腺状态的小鼠模型。这些小鼠在感染前被分别喂食碘缺乏饮食并结合抗甲状腺药物（如丙硫氧嘧啶）以诱导甲状腺功能减退，而正常甲状腺功能的小鼠则被喂食含碘补充剂的饮食。在感染后，甲状腺功能减退的小鼠不仅表现出更严重的体重下降，而且在疾病发展初期就出现了明显的感染症状。这些症状在感染后7天达到顶峰，此时这些小鼠的体重下降幅度显著高于正常和甲状腺功能亢进（hyperthyroidism）的小鼠。此外，感染后这些小鼠的血糖水平明显降低，提示其体内代谢压力增大，这与甲状腺功能减退的生理特性相符。

研究还发现，甲状腺功能减退的小鼠在感染后的肺部表现出更严重的病理变化，包括肺水肿、肺泡坏死以及肺部炎症反应的增强。相比之下，甲状腺功能正常的动物在感染后表现出相对较好的免疫反应，能够通过脾脏中的淋巴细胞增殖和活化来控制病毒的复制和扩散。值得注意的是，即使是缺乏T细胞和B细胞的Rag2?/?小鼠，其在感染后也表现出更高的疾病评分和病毒载量，这表明甲状腺功能减退不仅影响了适应性免疫反应，还对固有免疫系统产生了不利影响。这进一步支持了甲状腺激素在免疫调节中的关键作用。

研究还发现，VACV感染会导致正常甲状腺功能的小鼠出现类似“非甲状腺疾病综合征”（Non-Thyroidal Illness Syndrome, NTIS）的现象，即在感染后甲状腺激素水平下降，尤其是在T3（三碘甲状腺原氨酸）方面。这种现象在临床中常见于严重感染或脓毒症患者，通常被认为是机体的一种代谢适应性反应，旨在降低能量消耗以应对疾病压力。然而，研究发现，在VACV感染的情况下，这种激素水平的下降反而加重了感染的严重程度。这一发现挑战了传统观点，表明甲状腺激素在抵抗病毒感染中可能具有关键的保护作用。

为了进一步验证这一观点，研究人员使用了SIRT1激活剂SRT1720。SIRT1是一种调控代谢和免疫反应的酶，其激活通常与某些疾病治疗相关。然而，在本研究中，SRT1720的使用导致正常甲状腺功能的小鼠出现类似于甲状腺功能减退的免疫缺陷和更高的病毒载量，表明SIRT1的激活可能通过降低甲状腺激素水平，间接影响了免疫系统的功能。这一结果不仅强调了甲状腺激素在免疫调节中的作用，也提示了在某些情况下，降低甲状腺激素水平可能会导致更严重的感染后果。

研究还发现，尽管甲状腺功能减退的小鼠在感染后表现出更严重的疾病症状，但它们的脾脏中淋巴细胞的扩增却明显受限。这说明，甲状腺功能减退不仅影响了固有免疫系统的反应，还削弱了适应性免疫系统的功能。而肺泡巨噬细胞（alveolar macrophages, AMs）作为固有免疫系统的重要组成部分，在感染初期发挥着关键的抗病毒作用。然而，甲状腺功能减退的小鼠在感染前就表现出AM数量的显著减少，这可能削弱了其抵御病毒的能力。通过将正常AM转移到甲状腺功能减退小鼠的肺部，研究人员发现，这种转移能够部分改善疾病症状，尤其是在感染初期，这表明AM在VACV感染中的重要作用。

此外，研究还探讨了不同甲状腺状态下的免疫细胞分布和炎症反应。例如，在感染后的脾脏中，正常甲状腺功能的小鼠表现出显著的免疫细胞增殖，包括B细胞、T细胞和巨噬细胞，而甲状腺功能减退的小鼠则缺乏这种反应。这提示，甲状腺激素可能在调节免疫细胞的扩增和功能方面发挥着重要作用。而与此同时，研究还发现，甲状腺功能亢进的小鼠在感染后表现出更强的抗病毒反应，这可能与其体内较高的代谢活性有关。

值得注意的是，尽管甲状腺功能减退的小鼠在感染后表现出更高的病毒载量和更严重的症状，但它们的肝脏病理变化却与感染后的免疫反应和代谢状态密切相关。研究发现，甲状腺功能减退的小鼠在感染后出现了明显的肝功能损伤和低血糖现象，这可能与病毒对肝脏的侵袭和代谢压力有关。相比之下，正常甲状腺功能的小鼠在感染后并未出现类似的肝脏病理变化，提示甲状腺激素在维持器官功能方面也起着重要作用。

此外，研究还探讨了SIRT1在感染中的作用。通过使用SIRT1激活剂，研究人员发现，该药物不仅能够降低甲状腺激素水平，还能增强感染后的疾病严重程度。这表明，SIRT1的激活可能通过影响甲状腺激素的代谢途径，进而干扰免疫系统的正常功能。这一发现对于理解甲状腺激素在免疫调节中的作用提供了新的视角，并提示在某些情况下，过度激活SIRT1可能会对机体产生不利影响。

在讨论部分，研究人员指出，甲状腺激素在不同类型的感染中可能具有不同的作用。例如，在实验性脑疟疾模型中，甲状腺功能减退反而可能具有一定的保护作用，这表明NTIS可能在某些情况下具有益处。然而，在VACV感染中，甲状腺激素的缺乏则明显增加了感染的严重程度。这种差异提示，甲状腺激素的作用可能取决于感染类型、病原体特性和受感染器官的种类。因此，未来的研究需要进一步探讨甲状腺激素在不同疾病背景下的具体作用机制，以及其在治疗中的潜在应用。

总体而言，本研究揭示了甲状腺功能减退对VACV感染的显著影响，强调了甲状腺激素在维持免疫功能和控制病毒感染中的关键作用。研究还指出，SIRT1的激活可能通过降低甲状腺激素水平，进而影响免疫反应，这为理解甲状腺激素与免疫系统之间的复杂关系提供了新的线索。此外，研究还表明，通过补充AM可能在一定程度上改善甲状腺功能减退小鼠的感染状况，这为未来的治疗策略提供了可能的方向。最后，研究建议，在特定人群中，如孕妇和老年人，应考虑甲状腺激素替代治疗以降低呼吸道病毒感染的风险。这些发现不仅有助于理解甲状腺激素在免疫调节中的作用，也为相关疾病的治疗提供了新的思路。