综述：打破常规：转录依赖性作为癌症中基因组不稳定性的驱动因素

《TRENDS IN Genetics》：Breaking the script: transcriptional addiction as a driver of genome instability in cancer

转录重编程在癌症中引发DNA断裂，促进基因组不稳定和特征性突变谱，超级增强子驱动转录与DNA修复耦合形成治疗靶点。

　　

重点内容

在癌症中，转录重编程会导致高活性癌基因处频繁发生DNA断裂。

癌基因的过度表达会破坏转录与复制的协调性，从而增加转录-复制冲突（TRCs）的发生。

启动子附近的双链断裂（DSBs）在功能和机制上与基因体中的DSBs有所不同。

两种转录副产物——R-loop和被捕获的拓扑异构酶I切割复合物（TOP1ccs）——会引发基因组不稳定性，并在癌症中产生特征性的突变模式。

超级增强子的重编程会在癌基因中形成局部脆弱性，这些脆弱性可以被用于治疗。

摘要

转录不仅是细胞的基本生理过程，也是内源性DNA链断裂的主要来源。许多癌症表现出对转录的依赖性，它们依靠失调和过度的转录来维持恶性状态。我们总结了近年来关于转录相关DNA断裂的研究进展，以及这些断裂在内源性DNA脆弱性中的作用。我们强调了依赖复制的转录断裂（如转录-复制冲突）与不依赖复制的转录断裂（由转录本身引起的）之间的区别。我们介绍了两种类型的转录双链断裂（DSBs）：与基因激活相关的启动子相关断裂，以及由转录副产物随机引起的基因体断裂。我们讨论了超螺旋结构、R-loop以及超级增强子（SE）调控位点上的增强子-启动子环化如何增加DNA的脆弱性，从而形成潜在的弱点，并提出针对SE驱动的转录与DNA修复之间的耦合机制可能为癌症治疗提供新的策略。