高力整合素键合寿命的上限设定以及通过调节间距来调整的结合频率，共同促进了成纤维细胞的快速迁移

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Capped high-force integrin bond lifetimes and spacing-tuned binding frequency drive rapid fibroblast migration

细胞迁移依赖 focal adhesion（FA）稳定性和周转的平衡。本研究通过调控整合素-配体结合频率（利用嵌段共聚物胶束纳米 литography控制金纳米颗粒间距）和力依赖性结合持续时间（使用张力量规 tether 限制高力结合），发现中间配体间距与适度断裂阈值协同作用可使成纤维细胞迁移速度提升12倍。研究证实 α5β1 整合素是主要驱动因子，并通过动态 FA 转换和树突状伪足结构实现高速迁移，拓展了经典的二相迁移模型。该成果为组织工程和靶向治疗提供新策略。

　　

重要性

整合素介导的黏附作用的动态变化及其强度对于调节细胞与微环境之间的相互作用至关重要，尤其是在细胞迁移过程中。然而，整合素结合动态如何在分子层面上调节细胞迁移行为的具体机制仍不清楚。在这项研究中，我们提出了一个双参数的机械生物学框架，证明了通过对配体间距（结合频率）的精确控制以及对力依赖性键寿命（结合持续时间）的限制，可以协同调节细胞的运动能力。值得注意的是，我们发现，在α5β1整合素的调控下，即使是通常迁移速度较慢的间充质成纤维细胞，当这两个参数达到最佳平衡时，其迁移速度也可以提高至正常情况下的12倍，从而扩展了关于细胞迁移的传统认知，揭示了细胞如何通过整合素结合频率和持续时间来增强迁移能力。

摘要

细胞迁移依赖于焦点黏附（FA）的稳定性（这是产生牵引力的必要条件）和黏附作用的动态更新（这是细胞向前移动的关键）。本文探讨了整合素结合频率和力依赖性键寿命如何共同调节成纤维细胞中的这种平衡。利用嵌段共聚物胶束纳米光刻技术，我们制备了间距可控的金纳米粒子（Au NP）阵列，以改变整合素与配体的结合频率。同时，我们使用了具有特定力阈值的张力测量装置（TGTs）来限制高力整合素在细胞牵引作用下的键寿命。研究发现，适中的配体间距结合适度的断裂阈值能够显著加快成纤维细胞的迁移速度——其迁移速度比在更密集或更稀疏的基质上快达12倍。这些条件促进了快速的焦点黏附更新，并支持了由伪足驱动的树突状肌动蛋白结构的形成，这挑战了长期以来认为成纤维细胞是迁移速度较慢的间充质细胞的观点。敲除实验和阻断实验进一步证实，α5β1是起关键作用的机械主导整合素亚型。从机制上看，这些焦点黏附结构在产生牵引力的同时能够快速解体，从而支持连续的突起-收缩循环，这对于高速迁移至关重要。这些发现将经典的细胞迁移双相模型发展为了一个二维框架，该框架考虑了配体间距（结合频率）和张力测量装置的力阈值（结合持续时间）。除了深化对整合素机械生物学的理解外，我们的结果还为组织工程和治疗应用提供了广泛的可能性，在这些应用中，精细调节黏附力学可以显著影响细胞的迁移速度和表型。