ESRRG基因的变异与一种以共济失调为特征的显性非进行性先天性运动障碍相关

《AJHG》：Genetic variants in ESRRG are associated with a dominant non-progressive congenital movement disorder with ataxia

该研究系统描述了8例源自7个无关家庭的ESRRG杂合突变病例，涵盖c.410G>A等6个新发或罕见突变。功能实验显示突变体在敲除细胞中导致增殖能力显著增强，过表达野生型ESRRG可恢复，而突变体过表达则无法逆转。尽管所有突变蛋白均定位于细胞核，但其报告基因转录活性均显著降低。分子建模提示突变导致蛋白功能下降，支持ESRRG在非进展性先天性运动障碍中的致病作用。

　　

摘要

孤儿核激素受体雌激素相关受体γ（ESRRG，也称为ERRγ）作为一种可诱导的转录因子，调控内分泌和代谢基因的表达。在其ESRR同源物中，ESRRG表现出最高的突变约束性，但仍未与任何明确的疾病表型相关联。我们临床观察了来自七个无关家庭的八名患者，他们携带ESRRG中的杂合突变，这些突变大多为新生突变，包括：c.410G>A（p.Gly137Glu）、c.446A>G（p.Lys149Arg）、c.539G>A（p.Cys180Tyr）、c.550C>T（p.Arg184Cys）、c.1346T>G（p.Leu449Arg）以及c.1352dup（p.Leu451Phefs^?38）。对于每种突变，我们在瞬时转染了ESRRG敲除的HEK293T细胞中检测了细胞增殖情况以及ERR响应元件（ERRE）报告基因的表达情况，并与野生型ESRRG进行了比较。同时通过免疫荧光技术分析了该蛋白的亚细胞定位。所有检测到的突变在gnomAD（v.4.1）数据库中均不存在，经计算机模拟显示具有有害性，并且位于蛋白质的不稳定区域。所有患者均表现为运动发育迟缓、肌肉张力低下、眼球运动障碍、先天性共济失调或步态不稳。其他症状还包括关节过度屈曲、构音障碍、近视和生长迟缓。对这些突变的分子建模表明，这些突变会导致蛋白质功能下降。ESRRG敲除后，ESRRG敲除的HEK293T细胞的增殖率显著增加；而野生型ESRRG的过表达则能恢复细胞增殖能力，但所检测突变体的过表达则无法实现这一效果。尽管所有突变体都能正确定位于细胞核内，但报告基因检测显示其转录活性均显著降低。结合临床、分子和功能数据，我们认为ESRRG可能与一种非进行性的先天性运动障碍（伴有共济失调）的发病机制有关。