一种多层次形式主义模型，用于模拟上皮-间质可塑性中的混合电/磁（E/M）表型

《Biophysical Journal》：A multilevel formalism to model the hybrid E/M phenotypes in Epithelial-Mesenchymal Plasticity

上皮-间质可塑性（EMP）混合表型促进癌症转移，传统布尔模型无法有效捕获中间表达特征。本文改进布尔模型引入多层级表达机制，发现混合稳态具有更高稳定性与异质性，其细胞间可塑性增强可有效解释转移过程中持续集体迁移现象。

　　

摘要

上皮-间充质可塑性（Epithelial–mesenchymal plasticity, EMP）是一种细胞命运转换机制，使细胞能够呈现出从上皮（E）到间充质（M）的各种表型，包括中间的E/M混合状态。E/M混合表型有利于癌症转移，因为它们与转移启动、癌症干性、药物耐药性和集体迁移相关。对控制EMP的基因调控网络（Gene Regulatory Networks, GRNs）的布尔模型分析为理解E和M表型的动态提供了宝贵见解。然而，这些模型在有效捕捉混合表型方面存在局限性，因为它们将基因表达限制在二元状态。相比之下，E/M混合细胞通常表现出部分的上皮和间充质标记物表达。为了解决这一限制，我们改进了一种基于阈值的布尔形式主义，以纳入中间基因表达水平。由此产生的多级模型揭示了新的混合稳态，这些稳态的特点是E和M基因都部分表达，从而扩展了传统布尔方法所描述的表型范围。值得注意的是，这些混合状态的“挫折度”（即表型稳定性）低于经典布尔模型中的对应状态。通过解决动态简并性问题，我们证明了多级模型识别的混合状态更加稳定。此外，多级混合状态具有高度异质性，并且比布尔混合状态更具可塑性，其混合间的可塑性更强，能够更好地解释转移过程中的持续集体迁移现象。这些发现表明，在布尔模型中引入适度的额外复杂性可以揭示由GRNs调控的表型景观中之前隐藏的定性特征。