在针对经过大量预治疗的头颈部癌症患者的早期阶段试验中，Ad/PNP基因疗法的耐受性良好

《ASCO Daily News》：Ad/PNP Gene Therapy Is Well Tolerated in Early-Phase Trial of Patients With Heavily Pretreated Head and Neck Cancers

基因导向酶前药疗法Ad/PNP联合氟达拉滨治疗复发性头颈部鳞癌的I/II期研究显示安全性可接受，但疗效有限，稳定疾病为主，且发现Ecoil PNP基因在肿瘤组织成功表达。

　　

关键点：

• 在一项针对经过大量预处理的复发性头颈部癌症患者的小型1/2期研究中，基因导向的酶前体药物疗法（Ad/PNP）联合氟达拉滨磷酸盐显示出可接受的安全性特征。
• 尽管疗效低于之前使用Ad/PNP的研究结果，但该研究结果为在疾病早期阶段进一步测试提供了依据。
• 目前正在进行一项试验，将新辅助派姆单抗与Ad/PNP/氟达拉滨联合使用，针对适合接受根治性切除治疗的早期头颈部鳞状细胞癌患者。

基因导向的酶前体药物疗法Ad/PNP联合氟达拉滨磷酸盐在针对经过大量预处理的复发性头颈部癌症患者的小型1/2期研究中显示出可接受的安全性特征。虽然该研究的疗效有限，但其结果为在疾病早期阶段进一步测试提供了依据。

“我们非常高兴这项研究表明Ad/PNP/氟达拉滨磷酸盐在头颈部晚期肿瘤患者中的安全性。”埃默里大学的Eric J. Sorscher博士说，他是发表在《JCO Oncology Advances》上的这项新研究的资深作者。

Ad/PNP是一种不复制的腺病毒载体，表达来自大肠杆菌（E. coli）的PNP蛋白。该疗法通过肿瘤内注射给药，随后通过静脉注射氟达拉滨磷酸盐（作为前体药物）。这种组合会产生2-氟腺嘌呤，具有高度细胞毒性，即使在静止细胞中也能抑制RNA和蛋白质合成。

Sorscher博士表示：“使用PNP技术的临床前数据显示，治疗后肿瘤微环境受到显著破坏。”此前一项针对8名头颈部癌症患者和2名黑色素瘤患者的1期试验发现，该疗法耐受性良好，尤其是在较高剂量水平下观察到了治疗效果。新的研究基于这些结果，旨在评估Ad/PNP和氟达拉滨磷酸盐重复给药的安全性和有效性。

剂量与安全性结果

该研究招募了10名患者，其中8名符合纳入标准并接受了治疗。研究的主要终点是通过临床检查和实验室参数评估安全性。这些患者都接受了大量预处理，且已用尽标准或批准的治疗方案。他们的诊断中位时间为46.7个月，平均接受了4种全身性治疗以及之前的手术和/或放疗。患者最多接受了5个疗程的治疗；Ad/PNP的平均治疗时间为38.6天，氟达拉滨磷酸盐的平均治疗时间为36.3天。平均累积剂量为Ad/PNP 1.3 × 10¹²个病毒颗粒，氟达拉滨磷酸盐为159.4 mg/m²。

研究期间有4名患者死亡，均因疾病进展而非不良事件。5名患者共发生了7起严重不良事件，包括肺炎/发热、呕吐、肿瘤出血、室上性心动过速、脱水和吞咽困难。所有严重不良事件均被认为与治疗无关，除了呕吐可能与之相关。总体而言，没有出现新的安全性问题。

所有患者都至少出现1起治疗相关不良事件（TEAE）；共有27起TEAE被认为与治疗相关，其中大多数为1级或2级。有10起3级TEAE，其中5起被认为与治疗相关。其中1例（肿瘤疼痛）导致剂量减少，1例（淋巴细胞计数下降）导致治疗中断，1例（脱水）导致治疗终止。

疗效与下一步计划

没有患者对治疗产生部分或完全反应。3名患者（37.5%）出现轻微反应，最佳总体反应为疾病稳定。尽管疗效低于之前使用Ad/PNP的研究结果，但Sorscher博士表示，这“可能反映了所治疗肿瘤的较大体积和/或晚期阶段”。研究人员还指出，这可能与治疗的总剂量较低有关。

检测显示，在注射研究治疗药物后，所有可用血液样本中均检测到大肠杆菌（E. coli）PNP基因；而在治疗前未检测到该基因。6名患者的肿瘤活检证实了大肠杆菌（E. coli）PNP转基因的成功摄取和表达。

作者指出，基于PNP的治疗可能增强免疫检查点阻断在头颈部癌症中的治疗效果（尽管效果有限）。虽然免疫疗法改变了美国每年超过7万例新发头颈部癌症的治疗格局，但对于难治性患者而言，生存率仍然较低，因此需要改进治疗方案。

Sorscher博士表示：“由于肿瘤微环境是免疫检查点抑制剂耐药性的重要因素，我们论文中描述的方法有望增强免疫检查点抑制剂对难治性实体瘤的作用。”他补充说，新的发现为进行此类联合治疗的试验提供了依据。目前正在进行一项试验，将新辅助派姆单抗与Ad/PNP/氟达拉滨联合使用，针对适合接受根治性切除治疗的早期头颈部鳞状细胞癌患者。