治疗在阿维鲁单抗治疗期间出现病情进展的转移性尿路上皮癌患者

《ASCO Daily News》：Treating Patients With Metastatic Urothelial Carcinoma Who Experience Progression While on Avelumab

转移性尿路上皮癌一线治疗推荐Enfortumab vedotin单药，联合Pembrolizumab仅在首次治疗中使用。二线及以上可选FGFR3靶向erdafitinib或HER2阳性trastuzumab deruxtecan，但需注意研究限制。同时强调整合姑息护理的重要性。

　　

关键点：

• Enfortumab vedotin（EV）单药治疗是经过验证的、在铂类化疗和avelumab治疗后的转移性尿路上皮癌首选治疗方法。
• 目前没有证据支持在avelumab治疗无效后重新使用检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）。
• 在后续治疗中应考虑基于生物标志物的疗法以及整合姑息治疗。

问题：对于正在接受avelumab治疗但病情进展的转移性尿路上皮癌患者，您将如何进行治疗？EV联合pembrolizumab是否有作用？

答案：近年来，晚期尿路上皮癌的治疗方案发生了显著变化。根据具有里程碑意义的EV-302试验结果，EV联合pembrolizumab已取代了先进行铂类化疗后再使用avelumab的标准化治疗方案。¹然而，许多接受过先前标准治疗的患者在avelumab治疗期间仍会出现病情进展，这引发了关于最佳后续治疗方案的重要问题。

EV被推荐作为单药治疗，而不建议与pembrolizumab联合使用

要回答这个问题，首先需要探讨在这种情况下重新使用免疫检查点抑制剂（ICI）是否合适。尽管EV联合pembrolizumab在一线治疗中显示出显著疗效，但在已经对PD-1/PD-L1治疗产生耐药性的患者中，其疗效尚未得到证实。¹同样，在病情进展后顺序使用不同的ICI也未显示出临床益处。根据现有证据，不建议重新使用ICI。

因此，EV单药治疗是经过验证的首选治疗方法。III期EV-301试验将EV与化疗进行了比较，对象是那些既接受过铂类化疗又接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者。结果显示，EV单药治疗显著提高了总生存期（OS：中位数12.9个月 vs 9.0个月；HR 0.70；P = .001）和无进展生存期（中位数5.6个月 vs 3.7个月；HR 0.62；P < .001），且安全性与化疗相当。²基于这一III期研究结果，美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network）的指南将EV单药治疗列为这种情况下的首选方案。³

基于生物标志物的疗法

除了EV单药治疗外，对于二线及以上的治疗，推荐使用基于生物标志物的疗法。Erdafitinib是一种泛FGFR抑制剂，在III期THOR试验中显示出优于化疗的疗效。该试验纳入了具有FGFR2/FGFR3基因突变的患者，但监管批准仅限于FGFR3突变的患者，美国国家综合癌症网络指南中对此类患者推荐使用该药物。⁴同样，trastuzumab deruxtecan在DESTINY-PanTumor02试验中对HER2阳性（免疫组化3+）患者显示出临床意义的疗效，也被推荐作为二线及以上的治疗选择。⁵Sacituzumab govitecan曾被视为另一种抗体药物偶联物，但由于TROPiCS-04研究未能证明其能改善生存期，因此已不再被广泛使用。⁶

姑息治疗的作用

除了系统治疗外，还应重视姑息治疗的整合。多项随机试验的证据表明，将姑息治疗纳入肿瘤治疗常规可提高患者的生活质量、满意度，并使治疗更符合患者的需求。⁷鉴于一些转移性尿路上皮癌患者可能无法接受后续治疗，建议尽早引入姑息服务。⁸

结论

虽然大多数患者现在会接受EV联合pembrolizumab作为转移性疾病的初始治疗，但在美国仍有一些患者最初接受了铂类化疗后继续使用avelumab维持治疗，现在才出现病情进展。在这种情况下，单药EV或erdafitinib（适用于FGFR3突变肿瘤）具有最有力的1级证据支持，而重新使用ICI则缺乏足够的数据支持。未来需要进一步开展试验来评估在这种情况下重新使用ICI的策略，以明确尿路上皮癌的最佳治疗顺序。