改良mRNA流感疫苗的有效性、免疫原性和安全性

《The New England Journal of Medicine》：Efficacy, Immunogenicity, and Safety of Modified mRNA Influenza Vaccine

modRNA流感疫苗在III期临床试验中显示对A/H3N2和A/H1N1菌株的34.5%相对有效性，满足非劣效性和 superiority标准，但B型菌株效果未达预期，且反应原性事件更常见。

　　流感仍然是全球范围内重要的公共卫生负担，尽管已有获批的疫苗可供使用。基于核苷修饰的信使RNA（modRNA）流感疫苗在一项I期至II期试验中显示出良好的免疫原性和可接受的安全性。为了进一步验证其在实际应用中的效果，研究人员在2022-2023年流感季节在美国、南非和菲律宾开展了一项III期试验，以评估该疫苗与传统灭活疫苗相比的相对效力、免疫原性和安全性。

在此次III期试验中，共有18,476名18至64岁的健康成年人被随机分配至modRNA疫苗组或传统灭活疫苗组。试验结果表明，modRNA疫苗在预防流感样疾病方面表现出显著的相对效力，达到了34.5%（95%置信区间为7.4至53.9），这一结果不仅满足了非劣效性的标准，还显示了优于对照疫苗的效力。流感样疾病的病例主要由A/H3N2和A/H1N1病毒株引起，而B型病毒株的感染率极低。在免疫原性方面，modRNA疫苗在A型病毒株（如A/H3N2和A/H1N1）上表现出更强的抗体反应，但在B型病毒株上则未能达到非劣效性的标准。尽管如此，modRNA疫苗在A型病毒株上的免疫应答依然优于对照疫苗，这表明其在某些关键病毒株上的保护能力更强。

试验中还评估了疫苗的耐受性。在接种后7天内，modRNA疫苗组的参与者报告了更多的局部反应和全身性事件，包括疼痛、疲劳、头痛等。然而，这些反应大多为轻度或中度，并且没有显著的严重不良事件。modRNA疫苗组的发热发生率也高于对照疫苗组，分别为5.6%和1.7%。尽管如此，modRNA疫苗的安全性总体上与传统疫苗相似，未发现新的安全风险。此外，研究还对严重不良事件进行了长期监测，发现两组中严重不良事件的发生率相似，约为1.0%。

在免疫原性方面，试验通过血凝抑制（HAI）试验和细胞介导免疫反应（如CD4+和CD8+ T细胞的活化）来评估疫苗的效果。结果显示，modRNA疫苗在A型病毒株上诱导的抗体滴度和免疫应答显著优于对照疫苗，而在B型病毒株上则表现相似或略低。这表明modRNA疫苗在应对A型流感病毒方面具有更强的保护潜力。此外，T细胞的干扰素-γ表达在modRNA疫苗组中也表现出更高的水平，说明该疫苗能够有效激活细胞免疫系统，为长期保护提供支持。

尽管modRNA疫苗在相对效力和免疫原性方面表现优异，但其耐受性也略逊于传统疫苗。这一发现提示，虽然modRNA疫苗在预防流感方面具有显著优势，但其接种后的反应可能需要更细致的管理，特别是在那些对不良反应较为敏感的群体中。然而，这些反应大多为轻微且短暂，不会对大多数人群造成重大影响。

该试验还发现，两种疫苗在严重不良事件和导致退出试验的不良事件方面没有显著差异。这表明modRNA疫苗在安全性方面表现良好，未发现与疫苗相关的严重不良反应。同时，试验中未观察到心肌炎或心包炎等严重免疫相关事件，进一步支持了其在实际应用中的安全性。

值得注意的是，该试验的设计存在一定局限性。首先，其主要终点是相对效力（即与对照疫苗比较），而非绝对效力（即与安慰剂比较），这意味着试验结果可能无法完全反映疫苗在未接种人群中的实际保护效果。其次，由于试验仅涵盖了一个流感季节，因此可能无法全面评估modRNA疫苗对所有世界卫生组织（WHO）推荐的流感病毒株（包括A/H3N2、A/H1N1、B/Victoria和B/Yamagata）的保护效果。此外，试验排除了儿童、免疫功能低下者、孕妇以及64岁以上人群，因此其结果可能无法直接推广到这些特殊群体。

总的来说，这项III期试验的结果表明，基于modRNA技术的流感疫苗在预防流感样疾病方面表现出良好的效果，尤其是在A型病毒株上。其免疫原性较强，能够诱导较高的抗体滴度和细胞免疫反应，这为疫苗的长期保护提供了基础。然而，该疫苗的耐受性略逊于传统灭活疫苗，这可能会影响部分人群的接种意愿。尽管如此，modRNA疫苗平台在应对快速变异的流感病毒方面具有独特的优势，包括生产效率高、可直接匹配目标病毒株、制造周期短以及避免蛋适应性突变等。这些特点使其在应对季节性流感和未来可能出现的新型流感病毒方面具有广阔的应用前景。

此外，试验还发现，尽管modRNA疫苗在A型病毒株上表现出更高的保护效力，但在B型病毒株上的免疫应答相对较低。这可能与HAI试验在检测B型病毒株免疫应答方面的局限性有关。因此，未来的研究可能需要进一步优化免疫检测方法，以更准确地评估疫苗对B型流感的保护效果。同时，考虑到流感病毒的快速变异特性，modRNA疫苗平台的灵活性和可快速更新的能力使其成为应对新发或变异流感病毒的重要工具。

在实际应用中，modRNA疫苗的生产效率和适应性使其在应对全球性流感大流行时具有显著优势。与传统疫苗相比，modRNA疫苗能够更快地根据病毒株的流行趋势进行调整，从而提高疫苗的有效性。这一特点在新冠疫情期间得到了充分验证，也使得modRNA技术成为流感疫苗研发的重要方向。然而，流感病毒的多样性仍然对疫苗的有效性提出了挑战，尤其是在B型病毒株的应对上。因此，未来的疫苗研发可能需要结合多种技术手段，以实现对所有流感病毒株的广泛保护。

综上所述，基于modRNA技术的流感疫苗在预防流感方面展现出良好的潜力，其在A型病毒株上的保护效果显著优于传统疫苗，同时在安全性方面表现稳定。尽管在B型病毒株上的免疫应答相对较低，但这一结果可能与现有的免疫检测方法有关。随着技术的不断进步和免疫检测方法的优化，modRNA疫苗有望在未来成为流感防控的重要工具。此外，该疫苗的快速生产和更新能力，使其在应对流感季节性和新发病毒株方面具有独特的优势。然而，在推广过程中，仍需关注其耐受性特点，并对特殊人群进行更深入的研究，以确保其在不同人群中的适用性和安全性。