儿童期、青少年期和成年期长期累积的C-反应蛋白（CRP）及糖蛋白酰基化物浓度与成年期视网膜微血管结构之间的关联

《Atherosclerosis》：Associations of Long-term Cumulative C-reactive Protein and Glycoprotein Acetyls Concentrations in Childhood, Adolescence and Adulthood with Adulthood Retinal Microvascular Structure

视网膜微血管结构受长期炎症标志物累积暴露影响：研究显示高敏C反应蛋白（hsCRP）累积水平与青年期及中年期视网膜静脉直径扩大相关，而糖蛋白乙酰化（GlycA）无显著关联。

　　长期暴露于慢性炎症与心血管疾病的发展和微血管功能障碍密切相关。本研究旨在探讨儿童和成年期持续的炎症暴露是否与年轻和中年时期的视网膜微血管结构变化存在关联。通过分析来自两个纵向研究队列的数据——特殊图尔库冠心病风险因素干预项目（STRIP）和心血管风险在年轻芬兰人研究（YFS），研究者们发现累积的高灵敏度C反应蛋白（hsCRP）与年轻和中年时期的视网膜静脉扩张存在显著关联，而与静脉曲度则表现出不一致的结果。这些发现表明，视网膜静脉的扩张可能是长期炎症负担的潜在标志。

心血管疾病（CVD）是全球范围内导致发病率和死亡率的主要原因之一。长期以来，人们假设不良的微血管变化在心血管损伤的发展过程中起着重要作用。此外，炎症似乎在CVD的发展中扮演着重要角色，尤其是与冠状动脉和外周微血管功能障碍有关。冠状动脉微血管功能障碍与高炎症标志物水平反复相关，这表明持续的系统性炎症可能对微血管功能和心血管疾病的发展产生影响。因此，评估视网膜微血管作为系统性微血管功能的指标变得尤为重要，因为视网膜具有非侵入性成像的优势，能够反映全身微血管状态。已有研究表明，视网膜微血管参数如血管直径、分形维度和曲度，是预测心血管疾病发生和死亡的重要指标。

以往的研究主要关注C反应蛋白（CRP）和白细胞计数等炎症标志物与视网膜血管参数的关系，发现炎症标志物水平与视网膜静脉的扩张和曲度增加有关。然而，这些结果多来自于横断面研究，缺乏对长期炎症暴露与视网膜微血管结构之间关系的深入探讨。此外，目前还没有研究明确探讨长期累积的炎症标志物水平与任何微血管床之间的关系。本研究利用STRIP和YFS两个队列的数据，分析了从儿童期到成年期的长期炎症暴露对视网膜微血管结构的影响。GlycA作为一种基于核磁共振代谢组学平台的新型炎症标志物，已被报道能够预测心血管疾病的发生和死亡率，并且其时间稳定性高于CRP，可能反映更长时间段内的炎症负担。因此，结合CRP和GlycA的测量可以为早期炎症相关的血管变化提供更全面的视角。

在STRIP研究中，研究对象是自婴儿期至成年早期接受干预的儿童，而YFS研究则覆盖了从儿童到成人的广泛人群。通过长期随访，研究者们能够评估这些个体在不同生命阶段的炎症暴露情况，并结合其视网膜微血管结构的变化进行分析。在STRIP队列中，研究对象在26岁时接受了视网膜成像检查，而在YFS队列中，参与者在34至49岁之间进行了类似检查。研究中提取了多种视网膜微血管参数，包括动脉和静脉的直径、曲度以及分形维度。为了评估长期的炎症暴露，研究者们采用了“面积下曲线”（AUC）的方法，将hsCRP和GlycA的水平在整个随访期间进行了整合。

在年轻成年人（STRIP队列）中，较高的累积hsCRP水平与静脉直径的增加以及静脉曲度和简单曲度的减少相关，这种关系在调整了性别和相关心血管风险因素后依然显著。然而，在中年人群（YFS队列）中，hsCRP与静脉曲度的关系则表现出相反的趋势。值得注意的是，累积的hsCRP与动脉参数之间没有显著关联，而累积的GlycA与所有视网膜微血管参数也没有显著相关性。这些发现提示，hsCRP可能更准确地反映慢性炎症对微血管结构的影响，而GlycA可能捕捉的是不同的炎症反应方面。

在YFS队列中，研究者还发现了一个31年前的hsCRP测量值与中年时期的静脉曲度增加存在显著关联，即使在调整了年龄和性别后，这种关系仍然存在。这一结果与先前的横断面研究一致，也支持了炎症可能通过内皮功能障碍和微血管自主调节能力的丧失，导致静脉曲度增加的假设。然而，在进一步调整了相关心血管风险因素后，这种关系有所减弱，这可能与BMI等因素对结果的干扰有关，因为BMI已被证明与hsCRP和静脉曲度均存在关联。

研究结果还指出，虽然hsCRP与视网膜静脉扩张存在显著关联，但其与静脉曲度的关系在不同生命阶段表现出不一致性。这可能与不同年龄段的生理变化有关，例如在STRIP研究中，hsCRP的累积暴露时间涵盖了青少年期，而这一阶段的生理变化可能使hsCRP的升高更多地反映组织再生而非真正的炎症过程。因此，hsCRP在年轻成年人中与静脉曲度的关联可能并不如预期那样显著，反而在中年人群中表现出更明显的相关性。

此外，研究还讨论了GlycA与视网膜微血管参数之间的关系。尽管GlycA在横断面研究中被报道与儿童和中年人群的静脉扩张相关，但在本研究中，GlycA并未与静脉直径或曲度显示出显著关联。这可能是因为GlycA主要反映的是多种急性期蛋白的综合浓度和糖基化状态，而这些蛋白可能与hsCRP所代表的炎症反应路径不同。因此，GlycA可能不如hsCRP那样直接与微血管结构变化相关。

研究的局限性包括样本量较小，尤其是在STRIP队列中，这可能限制了对某些潜在关联的检测能力。此外，由于研究对象主要为白人，因此研究结果可能不适用于其他种族。另外，GlycA的测量依赖于特定的核磁共振技术，可能受到其他因素如甘油三酯水平的影响，这也需要在未来的研究中加以考虑。

综上所述，本研究提供了关于长期炎症暴露与视网膜微血管结构变化之间关系的初步证据，特别是在年轻和中年成年人群中，累积的hsCRP与静脉扩张显著相关，而与静脉曲度的关系则不一致。这些发现为评估炎症对心血管系统的影响提供了新的视角，并强调了视网膜作为非侵入性生物标志物的潜力。未来的研究可以进一步探索不同炎症标志物对微血管变化的具体作用机制，以及如何通过这些指标进行早期干预和预防。