综述：无法修复：BRCA1在RNA加工和癌症中的作用不断扩大

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Beyond repair: Expanding roles of BRCA1 in RNA processing and cancer

BRCA1通过调控RNA剪接、抑制R环形成及协调转录与染色质重塑维持基因组稳定，并影响上皮细胞表型相关基因表达。

　　BRCA1，全称为乳腺癌易感基因1，是一种在基因组稳定性和细胞功能调控中起关键作用的蛋白质。自1994年首次被发现和克隆以来，BRCA1因其在乳腺癌和卵巢癌等恶性肿瘤发生中的重要性而备受关注。然而，随着研究的深入，科学家们逐渐认识到BRCA1的功能远不止于传统的DNA损伤修复和细胞周期调控。它在RNA加工中的作用，尤其是在转录调控和剪接过程中的角色，已成为当前研究的一个热点。

BRCA1是一种位于人类染色体17q21上的大分子核蛋白，由1863个氨基酸组成。它不仅参与DNA损伤修复，还在维持基因组完整性方面发挥重要作用。BRCA1的结构中包含多个功能域，如N端的RING指结构域和C端的BRCT重复序列。RING指结构域与BARD1蛋白形成E3泛素连接酶复合体，参与蛋白质的泛素化修饰，而BRCT重复序列则有助于BRCA1与其他蛋白质的相互作用，从而调节多种细胞过程。这些结构特征使得BRCA1能够在DNA修复、细胞周期调控、同源重组和中心体复制等过程中发挥作用。

除了这些已知的功能，BRCA1在RNA加工中的作用也逐渐显现。研究表明，BRCA1不仅调节RNA聚合酶的活性，还影响染色质结构，与关键的转录因子相互作用。此外，它还参与调控剪接因子的功能，帮助防止和解决R-loop的积累，从而维持正常的转录活动和基因组稳定性。R-loop是一种由RNA-DNA杂交和单链DNA组成的三链结构，通常在转录过程中形成，尤其是在RNA聚合酶II（Pol II）暂停或遇到障碍时。这些结构的存在可能会对基因组稳定性造成威胁，因此BRCA1在抑制R-loop形成方面的作用尤为重要。

BRCA1在转录调控中的角色也得到了广泛的研究。早在1996年，科学家们就提出BRCA1具有转录激活功能，这一发现为后续研究奠定了基础。通过将GAL4 DNA结合域与BRCA1的酸性C端区域融合，研究人员发现BRCA1能够促进基因的转录。更重要的是，病理性的BRCA1变异会破坏这种转录激活功能，从而增加癌症发生的风险。这一发现不仅加深了我们对BRCA1在癌症发生机制中的理解，也为相关疾病的预防和治疗提供了新的思路。

在染色质重塑方面，BRCA1同样扮演着重要角色。染色质重塑是调控基因转录的重要机制，它通过改变DNA的可及性，影响转录因子和转录机器的结合。BRCA1的BRCT结构域能够改变局部染色质结构，促进染色体DNA的复制。此外，BRCA1的N端结构域和BRCT结构域还能与CREB结合蛋白（CBP）相互作用，增强组蛋白乙酰转移酶（HAT）的活性，进一步调控基因表达。这些功能表明，BRCA1不仅参与DNA修复，还在染色质结构的动态变化中起着关键作用。

BRCA1在R-loop调控中的作用也日益受到重视。R-loop的形成可能会导致DNA损伤、基因组不稳定性以及转录障碍，因此BRCA1在防止这些结构的异常积累方面至关重要。研究发现，BRCA1能够与多种R-loop相关蛋白相互作用，从而抑制其形成。这一功能不仅有助于维持基因组的完整性，还可能在癌症的发生和发展中起到重要作用。

此外，BRCA1在剪接因子调控中的作用也逐渐被揭示。RNA剪接是基因表达过程中的关键步骤，通过去除内含子和连接外显子，生成成熟的mRNA。这一过程对于维持基因组的复杂性和蛋白质的多样性至关重要。BRCA1能够通过与剪接因子的相互作用，影响剪接效率和剪接模式，从而调控不同基因的表达。剪接过程的紊乱与多种癌症的发生密切相关，因此BRCA1在这一过程中的作用可能为癌症的诊断和治疗提供新的靶点。

BRCA1还能够通过自身表达的调控来维持细胞的稳态。研究表明，BRCA1通过与转录抑制因子E2F1和视网膜母细胞瘤蛋白（RB）的相互作用，形成一个负反馈调控机制，从而限制其自身的转录。在基因毒性应激的情况下，这种调控机制会被打破，导致BRCA1表达水平的上升。这种自我调控的能力使得BRCA1能够在细胞面临压力时迅速响应，维持基因组的稳定性。

BRCA1在调控剪接因子和选择性剪接中的作用也引起了广泛关注。剪接和转录是相互关联的过程，它们在细胞核中同时进行。当pre-mRNA被转录时，剪切体（spliceosome）会迅速组装在新生的RNA上，从而影响剪切决策。RNA聚合酶II在转录过程中对RNA结构的调控，能够影响剪切位点的识别和选择性剪切的结果。此外，RNA聚合酶II的转录速度也会影响剪切位点的可及性，进而改变最终生成的mRNA的结构和功能。这些发现表明，BRCA1在调控剪接过程中的作用可能是通过影响RNA聚合酶II的活性和染色质结构实现的。

BRCA1的多功能性不仅体现在其对DNA损伤的修复和细胞周期的调控上，还体现在其对RNA加工的广泛影响。通过协调与转录机器、剪切因子和染色质重塑因子的相互作用，BRCA1能够维持正常的转录活动和基因组稳定性。这种协调作用对于保持上皮细胞的正常表型至关重要，因为上皮细胞是许多癌症的起源细胞。

随着研究的不断深入，越来越多的证据表明，BRCA1在RNA加工中的作用是其作为肿瘤抑制因子的重要组成部分。通过调控转录、剪接和染色质结构，BRCA1能够影响多种与癌症发生相关的分子机制。这些功能的整合不仅有助于理解BRCA1在癌症中的作用，还可能为开发新的治疗策略提供理论依据。

综上所述，BRCA1在维持基因组稳定性和细胞功能调控方面具有多重作用。除了其在DNA损伤修复和细胞周期调控中的经典角色外，它还在RNA加工过程中发挥关键作用，包括调控剪切因子、影响染色质结构以及抑制R-loop的形成。这些功能的协同作用使得BRCA1成为一种重要的肿瘤抑制因子。未来的研究将进一步揭示BRCA1在RNA加工中的具体机制，以及它如何通过这些机制影响癌症的发生和发展。这些发现不仅有助于我们更好地理解BRCA1的功能，还可能为癌症的早期诊断、个性化治疗和预后评估提供新的视角。