一种新型的NCEH1靶向近红外荧光探针，用于乳腺癌的诊断和手术

《Biomedical Signal Processing and Control》：A novel NCEH1 targeting near-infrared fluorescent probe for breast cancer diagnosis and surgery

心脏输出量测量新方法基于可穿戴无线惯性测量单元（IMU）连续监测心震图（SCG）和心电信号（ECG），在11例TAVI术前患者中验证其可行性。结果显示MAE在1.34-1.44 L/min之间，BAPE在34%-37%之间，表明该方法能有效提供实时CO数据，弥补传统间歇式监测的不足。

　　心脏输出（Cardiac Output, CO）是评估心血管系统功能的关键指标，尤其在患有主动脉瓣狭窄的患者接受经导管主动脉瓣置换术（Transcatheter Aortic Valve Implantation, TAVI）过程中，其监测尤为重要。传统CO监测技术，无论是侵入式还是非侵入式，通常只能提供间歇性数据，这限制了它们在追踪快速血流动力学变化方面的能力。因此，本研究提出了一种基于可穿戴无线惯性测量单元（Inertial Measurement Units, IMUs）的新方法，利用心电图（ECG）和心震图（Seismocardiogram, SCG）信号实现对CO的连续监测。这种方法结合了SCG技术和机器学习算法，为临床提供实时的血流动力学状态评估，为传统的侵入式监测系统提供了一个实用且便携的替代方案。

CO反映了心脏与循环系统之间的相互作用，其计算公式为每分钟左心室泵出的血液体积，等于每搏输出量（Stroke Volume, SV）乘以心率（Heart Rate, HR），单位为升每分钟（L/min）。HR是由窦房结的自主节律控制，健康成年人的HR范围通常在60至100次每分钟（bpm）。SV则取决于三个主要因素：前负荷（Preload）、收缩力（Contractility）和后负荷（Afterload）。前负荷是指心脏肌肉在静息状态下的被动张力，与心室舒张末期容积成正比。更大的前负荷会导致心脏肌肉纤维拉伸，从而增强收缩力，这一现象被称为Frank-Starling机制。收缩力是心肌细胞收缩的内在强度，增强收缩力可提高SV。后负荷是心脏在泵血过程中必须克服的阻力，通常与系统动脉压相关，后负荷的增加会减少每搏输出的血量。

在健康个体中，CO在静息状态下通常在5 L/min至6 L/min之间，而在剧烈运动时，例如优秀运动员，CO可超过35 L/min。CO的异常可能源于多种病理生理状态，包括高血压、慢性或急性心肌缺血、心力衰竭、心律失常、先天性缺陷、心包积液以及其他结构或遗传异常。因此，监测CO有助于识别这些潜在问题，为临床决策提供重要信息。

在手术室外，CO的评估常用于重症监护病房、急诊科或门诊，特别是对于心力衰竭、休克或血流动力学不稳定的患者。非侵入式方法因其安全性和实用性而被广泛使用，例如电抗性心电图（Electrical Impedance Cardiography, EIC）通过测量胸腔内电阻变化来评估血流，从而实现连续监测。另一种常见的非侵入式技术是经胸多普勒超声心动图（Transthoracic Doppler Ultrasound），通过测量主动脉瓣口的血流速度并结合估算的主动脉瓣口面积，计算CO。这种方法在床边快速评估中特别有用。然而，尽管这些非侵入式方法已经取得了一定进展，但它们仍然缺乏无线功能、可移动性和紧凑设计，限制了其在实际应用中的灵活性。

在手术室内，CO监测对于需要精确血流动力学管理的手术至关重要，例如心脏手术和大型血管手术。在这些情况下，侵入式方法因其更高的准确性和全面的血流动力学数据而被优先考虑。例如，经食管超声心动图（Transesophageal Echocardiography, TEE）在心脏手术中广泛应用，能够提供实时的心脏图像和基于多普勒的血流速度测量。另一种常见方法是经肺热稀释法（Transpulmonary Thermodilution），通过向中心静脉注射冷溶液并测量中心动脉的温度变化，评估CO，并提供额外信息，如肺间质液和全心室舒张末期容积。脉搏轮廓分析（Pulse Contour Analysis）结合热稀释法进行校准，通过分析动脉压波形来计算CO，从而实现手术中的连续监测。然而，大多数侵入式方法只能提供间歇性数据，通常在手术持续一小时或更长时间内仅限于一到两次测量，这使得在实时监测快速血流动力学变化方面存在挑战。连续肺动脉导管和脉搏轮廓分析（如FloTrac）虽然可以实现连续CO监测，但其应用受到侵入性带来的风险，如感染、血管并发症、心律失常和增加手术复杂性。

本研究旨在通过开发一种新的方法，解决当前CO监测技术的局限性，实现手术过程中对CO的连续、非侵入式测量。该方法采用可穿戴无线IMU传感器，直接从患者胸部采集ECG和SCG信号。SCG信号已被证明能够提供有关心脏活动的信息，尤其在区分患有瓣膜性心脏病的患者和健康个体方面具有潜力。基于这些发现，本研究结合SCG和ECG信号，并使用机器学习算法，实现了对血流动力学状态的实时、非侵入式评估。通过临床试验，涉及11名正在接受心脏导管术和冠状动脉造影的患者，这些患者患有严重的主动脉瓣狭窄并考虑接受TAVI治疗，验证了该方法在实际临床环境中的可行性和准确性。此外，还对不同测量位置进行了比较分析，以评估特定位置是否比其他位置具有更好的性能。

在临床试验中，每个患者胸部的五个不同位置被选为SCG信号采集点，包括主动脉瓣（AV）、二尖瓣（MV）、肺动脉瓣（PV）、三尖瓣（TV）和剑突（X）。这些位置的选择基于之前研究中对SCG信号采集效果的评估，反映了机械心脏振动最有效的捕捉区域。为了确保信号质量，传感器被固定在患者胸部，并使用生物粘附医用胶带进行固定，这种方法在运动捕捉记录中较为常见。SCG和GCG信号（通过IMU传感器记录）以120 Hz的采样率进行采集，而ECG信号则以250 Hz的采样率通过BioHarness设备进行记录。所有信号均存储在IMU传感器的内部存储器中，并在之后下载到计算机进行进一步分析。

在信号预处理阶段，数据通过MATLAB（版本2024b）进行分析。首先，通过目视检查选择120秒的信号段，以确保所选段中包含最小的运动伪影和清晰可见的心脏波峰（见图2）。随后，对原始SCG和ECG信号进行带通滤波处理，以去除基线漂移和高频噪声。对于ECG信号，应用了0.5 Hz至50 Hz的低通和高通滤波器，以消除与电干扰相关的噪声。SCG信号则被过滤在1 Hz至30 Hz之间，以保留与心脏周期相关的低频机械事件，同时去除不必要的高频噪声。这一滤波步骤对于保留感兴趣的生理信号至关重要。滤波后，信号被重采样至1000 Hz，以提高对SCG信号中高频特征的分辨率。重采样通过线性插值实现，确保信号的平滑和连续性。

在分析开始前，使用MATLAB中的findpeaks函数检测ECG信号中的R波峰，作为心脏周期的参考点。R波峰的检测基于每个患者的特定最小峰高，以考虑个体信号的特征，并确保检测的准确性。一旦R波峰被检测，对应于每个瓣膜区域的加速度计信号（主动脉、肺动脉、二尖瓣、三尖瓣）就被根据ECG信号中的R波峰进行分割。这种分割方法确保了每个段与心脏节律的一致性，为后续分析提供了统一的时间框架。每个心跳段包括所有在连续R波峰之间的数据点，从而捕获完整的周期。由于每个心跳的持续时间因个体和条件而异，每个段的长度也相应变化。分割后，每个信号段被重采样至固定的700个样本长度，以确保所有段的统一性。

为了探索SCG信号的振荡成分，每个分割的心跳信号通过经验模态分解（Empirical Mode Decomposition, EMD）进行分析。EMD是一种将复杂信号分解为一系列本征模态函数（Intrinsic Mode Functions, IMFs）的技术，每个IMF代表信号的不同频率成分。在进一步分析中，每个段的首个IMF（通常捕捉与心脏运动相关的最显著低频振荡）被选中（见图3）。特征提取包括主动脉瓣开启（AO）和关闭（AC）的峰值振幅、峰间振幅、均方根（RMS）功率、左心室射血时间（LVET）和预射血期（Pre-ejection Period, PEP）。LVET定义为AC与AO之间的间隔，而PEP定义为R波与AO之间的间隔。PEP/LVET比值也被计算，提供有关心脏效率和心室收缩与射血之间时间关系的见解。这些特征对于理解心脏在每个心动周期中的机械和电生理动态至关重要。

为了创建每个患者的全面分析档案，心血管特征被补充以临床和人口统计数据。分析包括12个特征：人口统计数据（如体表面积（BSA）、体重指数（BMI）、年龄），以及从SCG信号中提取的生理参数（如AO、AC、峰间振幅、RMS功率、LVET、PEP、PEP/LVET），以及从ECG信号中计算出的HR和从超声心动图中测量的左心室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF）。这种结合临床和信号特征的方法形成了一个强大的数据集，用于每个患者的分析。

数据处理后，每个患者和瓣膜区域的数据被存储，包括与之对应的CO值作为目标变量。在处理过程中，CO值由医生在手术过程中评估，并作为模型预测的目标。为了进一步分析数据，采用随机森林回归模型来预测CO，基于提取的特征和人口统计数据（见图4）。对于每个患者，每个瓣膜和轴的数据被合并成一个数据集，其中CO值作为目标变量。所有特征被标准化，使其具有零均值和单位方差，以确保模型不依赖于不同测量尺度的特征。

模型的验证采用了留二法（Leave-2-out Cross-Validation）来评估其性能。该方法通过系统地从训练集中排除两个患者，使用其余患者进行训练和测试，以评估模型的泛化能力。排除的患者用于测试，从而减少过拟合的风险。在训练集中，每个周期通过网格搜索结合K折交叉验证（k=5）确定最佳的超参数（如树的数量和最小叶节点大小）。在每个周期中，使平均绝对误差（Mean Absolute Error, MAE）最小化的参数被选为最终模型的参数。

对于每个瓣膜-轴组合，最佳的超参数通过网格搜索确定。模型评估使用留一法（Leave-one-subject-out Cross-Validation），选择使平均绝对误差（MAE）最小化的参数组合。一旦最佳参数被确定，最终的随机森林模型在该组合下训练。通过使用袋外（Out-of-Bag, OOB）置换预测器误差方法计算特征重要性，该方法通过随机置换特定特征的值，同时保持其他特征不变，量化预测误差的增加。这一过程在所有瓣膜-轴组合中重复进行，最终得到一个汇总排名，以评估该预TAVI患者队列中特征的重要性。

模型的预测准确性通过计算几个性能指标进行评估：MAE、RMSE（Root Mean Squared Error）和BAPE（Bland-Altman Percentage Error）（见图5）。BAPE基于Bland-Altman分析，通过将误差的极限与参考值的均值进行比较，来表达误差的范围。这种归一化考虑了个体间的差异，因为固定的绝对误差在高SV患者中可能是可接受的，但在低SV患者中可能显得相对较大。根据常规做法，百分比误差低于±30%通常被认为是可接受的，表明两种方法在临床应用中具有可互换性。

每个交叉验证周期的结果被存储，并计算每个指标的总体统计（均值和标准差）。模型的性能被分别计算在每个瓣膜和空间轴上，以评估其在不同设置下的预测能力。结果表明，尽管存在个体差异，所有区域的性能保持一致，具有良好的信噪比和可比的误差指标。这些结果突显了系统的鲁棒性和其在连续、实时监测CO方面的潜力。

误差范围落在临床应用的可接受范围内，用于补充而非替代传统方法。虽然误差可能不足以完全取代侵入式技术在关键情况下的应用，但它们足够小，可以可靠地监测CO的趋势并检测其变化。系统预测能力的结合及其提供连续数据的能力，验证了其在需要快速检测血流动力学变化的临床环境中的实用性。

为了评估模型在不同瓣膜和轴上的性能差异，对MAE、RMSE和BAPE值进行了统计分析。具体来说，应用了Kruskal-Wallis非参数方差分析（ANOVA），适用于无法保证正态分布或样本量有限的情况。该测试评估了每个轴上是否存在至少一个瓣膜的误差分布显著不同于其他瓣膜。数据集包括五个瓣膜（AV、MV、PV、X、TV）和三个轴（x、y、z）。由于每个瓣膜-轴组合仅有一次观察，Kruskal-Wallis测试提供了对组间差异的一般性指示，但无法进行事后配对比较。

所有轴上的结果值均接近0.4，且在所有情况下，p值均超过0.05，表明没有瓣膜在任何轴或指标上显示出显著不同的性能。这表明模型在分析的瓣膜之间具有相似的预测能力，支持所估计的血流速率的可靠性。

对于预TAVI患者队列的生理特征重要性分析，使用了OOB置换预测器误差方法（见图6）。对于每个特征，测量了在OOB样本上的预测误差，然后随机置换该特征的值，同时保持其他特征不变，并重新计算误差。原始误差与置换后误差之间的差异，平均所有树的误差，量化了该特征对模型性能的影响。较大的误差差值表示该特征对准确预测的贡献更高。由于模型在每个瓣膜-轴组合上单独拟合，特征重要性值被平均以产生预TAVI队列的汇总排名。分析显示，HR和LVEF对CO预测的贡献最高，而时间特征如PEP和LVET对模型性能的影响相对较小。这些发现表明，纯粹的时间间隔对预测准确性贡献有限。

此外，计算了生理特征之间的相关性热图（见图7），使用Pearson相关系数来可视化所有特征之间的关系。热图显示大多数特征之间是弱相关的，这表明大部分特征是独立的，几乎没有冗余。然而，低相关性并不意味着所有特征都对目标具有预测性。尽管如此，这些发现为SCG在连续CO监测中的可行性提供了有价值的见解，并进一步推动了该领域的研究。

本研究的结果表明，通过SCG和ECG信号的整合，可以实现连续CO监测，这在预TAVI评估中具有重要的临床价值。该方法不仅提供了对患者血流动力学的实时洞察，还增强了对主动脉瓣狭窄严重程度的评估，特别是在评估过程中可能难以准确判断的情况下。此外，CO的连续评估有助于快速识别手术中的并发症，从而帮助操作者遵循最佳临床实践，提高手术的安全性。

尽管目前缺乏连续手术监测的标准，但该系统作为补充工具，而不是替代传统方法，其设计在这一方面提供了可行的解决方案。通过提供重复的测量，该系统增强了现有技术的可靠性和安全性，实现了传统方法无法达到的连续监测。这使得它在需要趋势分析和早期检测并发症的临床上尤为重要。

尽管该系统可能尚未达到在重症监护中完全取代传统方法的精度，但其作为辅助工具的作用已得到验证。它通过提供连续的趋势信息，加强了决策过程，提高了患者预后。这种双重能力为血流动力学监测提供了重要的进步，增强了心脏手术和重症监护的安全部署。

本研究的一个关键限制是样本量较小（n=11），这可能限制了结果的推广性。然而，我们认识到使用来自预TAVI患者的原始数据而非公开数据集的重要性。我们承认，需要更大的队列来可靠地验证所提出的框架。未来的工作将专注于进行更大规模的研究，以确认和扩展这些初步发现，提高统计功效，并评估该方法在不同患者群体中的广泛适用性。此外，未来的研究可以探索与SCG和ECG信号结合的GCG信号，以进一步提高精度并扩展系统的临床适用性。

在撰写本研究时，作者使用了ChatGPT（OpenAI）来提高文章的清晰度。在使用该工具后，作者仔细审查并编辑了文本，并对发表文章的内容承担全部责任。