肝癌仍然是全球最致命的恶性肿瘤之一，其高死亡率源于诊断延迟、肿瘤细胞内的固有异质性以及对标准治疗手段的抗药性的产生。这些因素共同强调了开发新型治疗策略的迫切需求[1]。
天然产物历来是药物发现的重要来源，提供了结构多样且具有生物活性的先导化合物。在这些化合物中，香豆素作为一种特殊的杂环化合物，展现出广泛的生物医学应用[2]。植物来源的香豆素具有特征性的苯并吡酮骨架，赋予其显著的化学多样性和多方面的生物特性[[3], [4], [5], [6], [7]]。香豆素及其合成衍生物具有广泛的药理活性，包括抗氧化、抗炎、抗菌和抗癌作用。除了治疗应用外，某些香豆素衍生物的天然荧光特性使其能够被用作生物成像和细胞追踪的荧光探针（图1A）[[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]]。鉴于对创新治疗和诊断试剂需求的不断增加，扩展基于香豆素的化学库具有重要意义。
线粒体DNA G-四链结构（mtG4s）作为肿瘤学中有前景的治疗靶点受到了广泛关注，这归因于它们独特的结构特征和在线粒体代谢中的关键功能[[15], [16], [17], [18], [19]]。这些非典型结构通过线粒体DNA（mtDNA）中鸟嘌呤富集区域的Hoogsteen氢键形成，在生理条件下保持稳定[[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]]。值得注意的是，与正常组织相比，mtG4s在癌细胞中的发生率更高[17]，它们积极参与调节线粒体基因表达、复制动态和氧化磷酸化过程。mtG4s的结构和功能独特性使其成为选择性抗癌策略的理想靶点。通过稳定这些G4结构，小分子配体可以破坏癌症特有的代谢脆弱性[[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]]。这种向靶向非核遗传元素的概念转变突显了以mtG4为导向的化合物在克服传统耐药机制方面的治疗潜力。总体而言，开发针对mtG4的特异性配体代表了精准癌症治疗的新方法和前景。
值得注意的是，当前的研究热点集中在设计既能可视化又能调节mtG4结构的荧光配体上，结合了诊断和治疗功能[[27], [28], [29], [30], [31], [32], [33]]。这些配体通常包含带正电荷的基团，以利用癌细胞中升高的线粒体膜电位（MMP），从而实现选择性积累在肿瘤线粒体中[27,34]。因此，在本研究中，我们专注于开发新的香豆素衍生物，通过给香豆素添加带正电荷的头部来实现对mtG4的靶向。随后，设计并合成了一个包含X-1至X-6的香豆素衍生物库（图1B）。其中，X-1显示出最强的结合亲和力和对mtG4s的最佳荧光特性。进一步的研究表明，这种荧光配体不仅可以作为研究mtG4生物学的工具，还能通过诱导肝癌细胞中的线粒体功能障碍表现出抗癌活性。基于这些发现，本研究讨论了具有潜在肝癌治疗应用的新型mtG4靶向策略。
