硬膜外预成型长效植入物：一种新型且具有挑战性的脑部药物递送方法

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Epidural pre-formed long-acting implants as a novel and challenging approach for brain drug delivery

本文综述了CXCR5+CD8+T细胞（Tfc细胞）在自身免疫疾病中的功能及其调控的CXCL13-CXCR5信号轴的作用。Tfc细胞作为连接细胞毒性免疫和体液免疫的桥梁，在多发性硬化症（MS）等疾病中通过调节B细胞活化和形成异常淋巴组织促进炎症。研究发现，Fingolimod等治疗可显著降低Tfc细胞比例，提示该轴可能成为精准免疫疗法的新靶点。但Tfc细胞在自身免疫中的具体病理机制及双重功能仍需深入探究。

　　近年来，免疫学研究不断揭示了免疫系统中各种细胞亚群在疾病发生发展中的关键作用。其中，一种被称为“滤泡性细胞毒性T细胞”（Tfc细胞）的特殊亚群，因其独特的生物学功能和潜在的治疗价值而受到广泛关注。Tfc细胞属于CXCR5?CD8? T淋巴细胞的一种，它们不仅具有传统的细胞毒性功能，还能够与B细胞密切互动，参与免疫调节过程。这种双重功能使其在多种疾病模型中展现出复杂的行为特征，尤其是在自身免疫性疾病中，Tfc细胞可能通过其与B细胞的相互作用，影响抗体生成和免疫应答的持续性。

Tfc细胞最初在病毒感染和肿瘤免疫中被发现，其特征在于能够迁移到B细胞滤泡中，与B细胞建立密切联系。在这些病理环境下，Tfc细胞不仅表现出细胞毒性作用，还展现出类似于Tfh细胞（滤泡辅助T细胞）的免疫调节特性。例如，在慢性病毒感染如HIV、LCMV等情况下，Tfc细胞能够促进B细胞的激活和抗体成熟，同时可能抑制病毒的持续性。在肿瘤微环境中，Tfc细胞被发现能够浸润三级淋巴样结构，并与B细胞共同作用，提高免疫监视能力。这些发现表明，Tfc细胞在感染和肿瘤免疫中具有重要的调节作用。

然而，Tfc细胞在自身免疫性疾病中的功能尚未完全阐明。在如多发性硬化症（MS）、重症肌无力（MG）和类风湿性关节炎（RA）等疾病中，Tfc细胞可能参与了异常的T–B细胞协作，导致持续的自身免疫反应和组织损伤。研究显示，一些疾病修饰治疗药物，如芬戈莫德（Fingolimod）和二甲双胍（Dimethyl Fumarate），能够显著改变循环中Tfc细胞的频率，这提示Tfc细胞可能在维持自身免疫性疾病中扮演重要角色。然而，由于Tfc细胞在MS等疾病中的功能仍不明确，需要进一步的研究来揭示其在疾病进展中的具体作用。

CXCR5/CXCL13轴是调控Tfh细胞和Tfc细胞迁移与功能的关键分子通路。该通路在次级淋巴器官中发挥重要作用，指导T细胞和B细胞的相互作用，从而确保高效的生发中心（GC）形成和抗体反应。尽管在癌症和慢性感染模型中，CXCR5/CXCL13轴已被广泛研究，但其在自身免疫性疾病中的具体机制仍不清楚。研究表明，CXCL13水平的升高与MS等疾病中的炎症活动和疾病进展密切相关。例如，在MS患者的脑脊液（CSF）中，CXCL13水平显著升高，且与自身抗体的生成和疾病复发有关。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，CXCL13的缺失或CXCR5的阻断能够减轻疾病严重程度，这表明该轴在维持中枢神经系统（CNS）中的T–B细胞互动和慢性炎症中起着核心作用。

在自身免疫性疾病的背景下，CXCR5/CXCL13轴的异常激活可能促进Tfh细胞和Tfc细胞的过度活化，从而导致持续的炎症反应和自身抗体的生成。例如，在系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎（RA）中，CXCL13的表达水平与疾病活动度和自身抗体滴度相关。在原发性干燥综合征（pSS）中，CXCL13促进唾液腺中的生发中心样结构形成，这与自身抗体水平和疾病严重程度有关。此外，在溃疡性结肠炎（UC）的动物模型中，CXCL13的异常表达可能与慢性黏膜炎症的发生发展相关。这些研究结果表明，CXCR5/CXCL13轴在自身免疫性疾病的发病机制中具有普遍性，并可能成为新的治疗靶点。

尽管Tfc细胞在自身免疫性疾病中的研究仍处于初步阶段，但其在疾病中的潜在作用已经引起广泛关注。Tfc细胞的免疫调节功能可能涉及多个层面，包括对B细胞的直接作用和间接影响。一方面，Tfc细胞可能通过细胞毒性作用清除异常激活的B细胞，从而限制自身抗体的过度生成。另一方面，Tfc细胞也可能通过分泌促炎性细胞因子如IFN-γ和TNF-α，加剧炎症反应和组织损伤。此外，Tfc细胞与Tfh细胞之间的相互作用可能影响免疫应答的整体方向，是研究自身免疫性疾病中T–B细胞协作的重要切入点。

在多发性硬化症（MS）这一典型自身免疫性疾病中，Tfc细胞的生物学行为和功能尤其值得关注。MS主要表现为中枢神经系统中的慢性炎症、脱髓鞘和神经退行性变。尽管传统上被认为是T细胞介导的疾病，但越来越多的证据表明，B细胞和抗体介导的反应在疾病的发生和发展中也起着至关重要的作用。例如，MS患者脑脊液中检测到寡克隆IgG带，这提示B细胞在疾病中的重要性。同时，MS患者的脑膜中也观察到异位淋巴样结构，这些结构可能与Tfc细胞和Tfh细胞的相互作用有关。研究表明，Tfc细胞在MS中的功能可能包括对自身反应性B细胞的调控、炎症反应的维持以及免疫应答的调节。然而，这些功能的具体机制仍需进一步研究。

目前，针对Tfc细胞的研究仍存在诸多空白。一方面，Tfc细胞的分化机制和表型多样性尚未完全阐明，其在不同疾病中的功能可能具有高度的可变性。另一方面，Tfc细胞与Tfh细胞之间的相互作用及其在自身免疫性疾病中的动态平衡仍需深入探讨。此外，CXCR5/CXCL13轴在不同疾病中的具体调控机制也存在研究不足的情况，特别是在自身免疫性疾病中的作用尚不明确。

为了更全面地理解Tfc细胞在自身免疫性疾病中的作用，未来的研究应着重于以下几个方面：首先，需要明确Tfc细胞的转录组和表观遗传调控机制，以揭示其分化和功能的分子基础。其次，应进一步研究Tfc细胞与Tfh细胞及B细胞之间的信号交流，尤其是在异位淋巴样结构中的相互作用模式。最后，探索CXCL13和CXCR5作为潜在治疗靶点或生物标志物的可能性，有助于开发新的免疫治疗策略。通过这些研究，不仅可以深化对自身免疫性疾病发病机制的理解，还可能为精准免疫治疗提供新的思路和方向。

总之，Tfc细胞及其与CXCL13/CXCR5轴的相互作用在自身免疫性疾病中具有重要的生物学意义。尽管目前的研究仍处于初步阶段，但其在免疫调节和疾病进展中的潜在作用已逐渐显现。随着研究的深入，Tfc细胞可能成为治疗自身免疫性疾病的新靶点，为临床实践提供新的理论支持和治疗手段。未来，结合单细胞转录组学、空间蛋白质组学和体内成像技术，有望更全面地解析Tfc细胞在疾病中的具体功能，从而推动免疫学研究向更精准和个性化的方向发展。