综述：CXCL13–CXCR5轴与滤泡毒性T细胞：在自身免疫性疾病中连接T细胞与B细胞的相互作用

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：The CXCL13–CXCR5 axis and follicular cytotoxic T cells: Linking T–B crosstalk in autoimmune diseases

肠道菌群耗竭及益生菌Escherichia coli Nissle对4T1乳腺癌小鼠肿瘤代谢的影响。代谢组学分析显示，EcN治疗显著改变肿瘤组织中ADMA/Arginine、Putrescine/Ornithine和Kynurenine/Tryptophan比值，以及Carnosine、Kynurenine和H1浓度。提示EcN通过代谢重编程抑制肿瘤生长，为新型癌症疗法提供依据。

　　本研究探讨了益生菌Escherichia coli Nissle 1917（EcN）在癌症治疗中的潜力，特别是其对肿瘤组织代谢的影响。研究通过分析小鼠模型中的代谢变化，揭示了EcN在调节肿瘤代谢中的作用，并强调了微生物群在癌症治疗中的重要性。尽管癌症的诊断和治疗技术近年来取得了显著进展，但整体患者的治疗效果并未明显改善，因此开发新的治疗策略，尤其是能够与传统疗法协同作用的方法，显得尤为重要。

EcN作为一种益生菌，具有安全性和可遗传改造的特点，使其成为一种有前景的“活体药物”。研究发现，EcN不仅能够在肿瘤组织中选择性定植，还能够通过改变代谢途径，影响肿瘤的生长和免疫反应。这种能力使得EcN在癌症治疗中具有独特的价值，尤其是在那些缺乏ASS1（精氨酸琥珀酸合成酶1）的肿瘤中，因为这些肿瘤细胞依赖于外部的精氨酸供应，而EcN的代谢活动可以有效剥夺这些细胞的必需营养。

研究采用了两种不同的模型：一种是通过抗生素诱导的肠道微生物群耗竭，另一种是通过鼻腔给药的方式引入EcN。这种设计使得研究人员能够区分微生物群本身对癌症治疗的影响，以及EcN作为外源性细菌对肿瘤代谢的直接作用。通过这些模型，研究团队观察到了多种代谢物的显著变化，包括ADMA/精氨酸、腐胺/ ornithine和色氨酸/ kynurenine的比率，以及Carnosine、kynurenine和H1（代表所有可检测糖类）的总浓度。这些变化表明，EcN能够显著地调节肿瘤组织的代谢环境，从而可能为未来的癌症治疗提供新的思路。

在研究方法方面，实验采用了综合代谢组学分析技术，包括液相色谱-电喷雾电离-串联质谱（LC-ESI-MS/MS）和Absolute IDQ? p180试剂盒。这种方法能够同时检测188种代谢物，为研究提供了全面的数据支持。通过这种技术，研究人员能够准确地识别和量化代谢物的变化，并进一步分析这些变化对代谢通路的影响。实验过程中，使用了特定的抗生素组合来耗竭肠道微生物群，并通过鼻腔注射的方式引入EcN，以确保其能够直接作用于肿瘤组织，而不受肠道微生物群的影响。

研究结果表明，无论是通过肠道微生物群耗竭还是通过鼻腔注射EcN，都能在肿瘤组织中观察到显著的代谢变化。这些变化主要集中在一些关键的代谢通路，如支链脂肪酸的氧化、尿素循环、非常长链脂肪酸的β氧化、精氨酸和脯氨酸代谢等。此外，研究还发现，某些代谢通路在不同处理组之间存在差异，例如在没有抗生素的情况下，色氨酸代谢和β-丙氨酸代谢的显著变化，而在有抗生素的情况下，甲状腺激素合成、儿茶酚胺合成、酪氨酸代谢、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解等通路的变化更为明显。这些发现表明，肠道微生物群的存在可能会影响EcN对肿瘤代谢的具体调控方式，因此在设计癌症治疗策略时，需要考虑微生物群的动态变化。

通过火山图分析，研究进一步明确了EcN治疗对特定代谢物的影响。例如，Carnosine和kynurenine的浓度下降，以及ADMA/精氨酸和腐胺/精氨酸的比率上升，这些变化可能与肿瘤细胞的代谢应激和蛋白质合成的干扰有关。而在抗生素和EcN联合处理组中，观察到Carnosine和H1（糖类）的浓度下降，同时ADMA/精氨酸和腐胺/精氨酸的比率上升，这表明EcN与抗生素的联合使用可能在调节肿瘤代谢方面具有协同效应。

研究还提到，精氨酸的耗竭是一种有潜力的癌症治疗策略，因为它能够利用肿瘤细胞的代谢脆弱性。许多肿瘤细胞由于ASS1的表达水平低下，无法自行合成精氨酸，因此它们对外部精氨酸的依赖性较强。通过剥夺这些细胞的精氨酸供应，可以诱导其凋亡、自噬和衰老，同时还能改变肿瘤微环境，抑制血管生成并增强免疫反应。这一策略已经在多种癌症类型中得到了验证，包括黑色素瘤、肝细胞癌、前列腺癌和间皮瘤等。

此外，研究强调了EcN在肿瘤微环境中的作用。EcN不仅能够通过其代谢活动影响肿瘤细胞，还能通过调节免疫系统来增强抗肿瘤效果。例如，EcN能够通过消耗精氨酸和相关代谢物，干扰尿素循环和多胺合成，这些是肿瘤细胞增殖和代谢重编程所必需的通路。同时，EcN还能通过尿素循环酶的作用，将肿瘤产生的氨重新利用，以局部恢复精氨酸水平，从而促进T细胞受体信号传导，抑制髓系来源的抑制细胞的活性，增强免疫反应。

研究还提到，肠道微生物群在癌症治疗中的作用存在争议，但越来越多的证据表明，某些肠道细菌能够积极影响癌症治疗的效果。然而，目前尚不清楚这些细菌是如何发挥作用的，以及它们在不同癌症类型中的具体机制。通过本研究，科学家们希望能够揭示这些机制，并为未来的癌症治疗提供新的方向。

总的来说，本研究通过系统分析EcN对肿瘤代谢的影响，为开发基于微生物群的癌症治疗策略提供了重要的理论依据和实验数据。研究结果表明，EcN能够通过改变肿瘤组织的代谢环境，影响其生长和免疫反应，这为未来的临床试验和治疗方案设计提供了新的思路。同时，研究也强调了在设计治疗策略时，需要综合考虑肠道微生物群的作用，以实现更有效的治疗效果。