基于可解释的时空图学习的静息态功能性磁共振成像在慢性失眠障碍分类中的应用

《Biomedical Signal Processing and Control》：Interpretable spatio-temporal graph learning for resting-state functional MRI based classification of Chronic Insomnia Disorder

慢性失眠症（CID）患者与健康对照（HC）的区分方法研究，提出时空图卷积网络（ST-GCN）结合类激活映射（CAM）的解析框架，通过rs-fMRI数据捕捉脑网络空间拓扑与动态时序关联，在两个独立数据集上达到超90%的分类准确率，揭示前额颥叶网络作为关键鉴别区域，支持过度觉醒假说，验证了图神经网络在脑功能连接分析中的有效性。

　　慢性失眠症（Chronic Insomnia Disorder, CID）是一种常见的精神疾病，对患者的生活质量产生显著影响。尽管CID的流行率较高，且在社会和经济层面具有重要影响，但其神经生物学机制仍然不够明确。传统的神经影像学研究多关注于孤立的功能连接，而对网络内部的交互关注较少。因此，本研究提出了一种基于空间-时间图卷积网络（Spatial–Temporal Graph Convolutional Networks, ST-GCN）的方法，利用静息态功能性磁共振成像（resting-state functional MRI, rs-fMRI）数据区分CID患者与健康对照组（healthy controls, HC）。通过构建空间-时间图，该方法能够同时建模脑连接的空间和时间特征，从而更全面地揭示CID的神经机制。

为了提高模型的可解释性，本研究进一步应用了类激活映射（Class Activation Mapping, CAM）作为后处理分析工具，用于识别对分类最具相关性的脑区。CAM并非模型的核心组成部分，但能够帮助研究人员更直观地理解模型所捕捉的判别性特征。本研究在两个独立的数据集上进行了评估，分类准确率均超过90%。CAM的结果突出了前额顶叶网络（frontoparietal network）在区分CID与HC中的关键作用，这支持了失眠的高唤醒理论。这些发现表明，基于图的深度学习方法在功能性连接分析中具有广阔的应用前景。

在研究背景中，CID被定义为一种广泛存在的精神疾病，其症状包括入睡困难和维持睡眠困难。CID的发病率约为成人人口的12.4%，轻微的失眠症状可能导致一系列健康问题，影响患者的生活质量和职业表现。此外，长期失眠还与情绪障碍如焦虑、抑郁和情绪波动密切相关。尽管CID的流行率和其带来的社会经济影响已引起广泛关注，但其基本的神经生物学基础和潜在后果仍不明确。

功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）是一种研究大脑活动的重要技术。本研究特别关注静息态功能性磁共振成像（resting-state functional MRI, rs-fMRI），该技术能够捕捉清醒且放松个体大脑的内在自发活动。通过监测血氧水平依赖（blood-oxygen-level-dependent, BOLD）信号的波动，rs-fMRI间接揭示了大脑区域之间的功能连接。rs-fMRI还具有诸多实际优势，例如可以在休息状态下采集数据，对不同患者群体均适用，并有助于定位功能区域，以研究神经和精神疾病。

鉴于rs-fMRI能够揭示大脑的内在神经活动和大规模的功能连接，它为研究CID的潜在神经病理机制提供了一种有效的方法。这种技术能够识别出可能与CID患者持续高唤醒状态相关的网络模式。近年来，医学领域的专家开始利用rs-fMRI技术探索失眠的机制，随着医学影像技术的不断发展，研究不断深入。有研究表明，失眠的病因和病理生理学中存在一种过度唤醒的共同因素。此外，一些研究发现，慢性失眠患者的下丘脑上部（habenula）功能网络出现异常，这与他们的高唤醒状态密切相关，提示高唤醒可能是慢性失眠的关键神经病理机制之一。还有研究指出，上升唤醒网络（Ascending Arousal Network, AAN）在失眠的神经生物学机制中起重要作用，推测在失眠患者中，蓝斑核（locus coeruleus, LC）可能表现出更高的敏感性或接受更多的来自唤醒网络及相关回路的输入。一些研究还指出，LC的过度活动与睡眠不相容，可能导致失眠的发生。

近年来，神经影像学研究逐渐引入机器学习技术，使得在个体患者层面进行统计预测成为可能。这是因为深度神经网络能够从数据中提取隐藏的高级特征。然而，尽管失眠越来越被视为一种涉及大脑连接中断的疾病，大多数先前的研究仍然主要依赖于孤立的功能连接，而忽略了网络内部的交互。相反，使用图的方法提供了一种网络层面的分析方式，能够捕捉大脑网络中的拓扑信息。因此，基于图的神经网络（Graph Neural Networks, GNNs）近年来受到广泛关注。图卷积网络（Graph Convolutional Networks, GCNs）将卷积操作扩展到非欧几里得图数据，旨在通过聚合节点自身的特征及其邻近节点的特征，生成节点表示。GCNs源于卷积神经网络（CNNs），以其高效、判别性强、关系感知和高可解释性而著称。它们可以帮助临床医生确定哪些脑区在特定任务中起重要作用。

在本研究中，我们采用了空间-时间图卷积网络（Spatio-Temporal Graph Convolutional Networks, ST-GCN）来识别失眠患者，并揭示失眠的病理基础。基于我们之前的工作，本研究进一步引入了类激活映射（Class Activation Mapping, CAM）模块，作为ST-GCN训练后的后处理分析工具。这种结合使得患者识别更加精确，并能够定位关键的脑区。ST-GCN的性能通过与其他多种模型的比较以及在独立数据集上的验证得以确认，这增强了其在处理rs-fMRI数据动态性方面的适用性。

ST-GCN能够同时捕捉大脑区域之间的空间依赖性和功能连接的时间动态性，这两者对于描述CID相关的改变至关重要。与传统方法相比，ST-GCN不仅分析静态连接，还能够同时处理空间和时间特征，从而实现对大脑网络组织及其时间演变的联合建模。这种特性在区分CID患者与健康对照组时尤为重要，因为空间拓扑结构与动态波动之间的相互作用对于识别疾病的重要生物标志物至关重要。

此外，CAM分析在医学领域中也具有重要意义，它为医生提供了一种可视化工具，用于观察特定的大脑结构变化，并识别与失眠相关的关键脑区。将ST-GCN与CAM结合使用，使得对功能脑网络及其在CID患者中的改变进行深入研究成为可能。许多先前的模型仅使用机器学习方法进行分类，而没有针对CID数据的特殊数据处理和模型选择，这使得其在捕捉CID数据的独特结构方面存在局限。

本研究的主要贡献可以总结如下：首先，ST-GCN首次应用于CID分析，为研究大脑网络的动态变化提供了一种新的视角。与传统方法相比，ST-GCN能够捕捉功能连接中的空间和时间依赖性，使其在处理CID数据时具有更高的适用性。其次，引入CAM以提高模型的可解释性，成功识别出对失眠分类贡献最大的前10个脑区。进一步分析这些脑区的小世界特性，发现失眠患者在某些特定区域的节点效率有所增加。这一发现表明，失眠中存在网络整合的破坏，并提供了其神经生物学机制的重要见解。最后，提出的模型在两个独立数据集上均实现了超过90%的分类准确率，优于现有的最先进模型。这表明ST-GCN在处理复杂的大脑网络数据方面具有显著的优势，尤其是在捕捉非线性交互和动态模式方面，传统机器学习框架往往难以胜任。

在理论框架部分，本研究提出了一种基于空间-时间图卷积网络的方法，用于分析rs-fMRI数据。该方法能够有效结合一维卷积神经网络（1D-CNN）与图卷积层，以自动捕捉大脑区域之间的空间和时间关系。人类大脑是一个复杂的结构，由多个区域组成，这些区域不仅表现出时间上的变化，还存在相互之间的依赖关系。因此，构建空间-时间图是分析这种复杂结构的关键步骤。

本研究的总体结构包括三个模块：第一是脑图构建模块，第二是ST-GCN模型模块，第三是CAM分析模块。脑图构建模块负责生成时间脑图和空间脑图，这为后续的模型构建提供了基础。时间脑图和空间脑图分别用于捕捉大脑功能连接的时间动态性和空间分布特征。在构建脑图之前，对rs-fMRI数据进行了严格的预处理，以消除噪音来源，包括头部运动的影响。这种预处理对于提高模型的准确性至关重要。

在数据集部分，本研究共纳入了295名参与者，数据分两批采集。第一组数据包括106名在成都第二人民医院神经科诊断为CID的患者，以及61名与患者年龄和性别匹配的健康对照组。第二组数据包括68名CID患者和60名健康对照组。所有参与者均经过严格的筛选，以确保数据的科学性和可靠性。CID组的纳入标准包括：（1）参与者必须符合CID的诊断标准；（2）排除有其他精神或神经系统疾病史的个体；（3）参与者需在睡眠质量评估中表现出明显的睡眠障碍。

在讨论部分，本研究展示了ST-GCN在基于rs-fMRI数据区分CID和HC方面的良好表现。为了进一步解释不同的数据驱动方法，我们引入了CAM，以识别失眠患者群体之间大脑区域的差异。基于我们自行采集的数据以及使用不同脑模板进行的实验，结果表明ST-GCN具有良好的可解释性、可推广性和鲁棒性。这进一步凸显了基于图的深度学习方法在神经影像学研究中的潜力。此外，本研究还强调了在研究中结合不同的神经影像学技术，如结构MRI和功能MRI，与图方法相结合的重要性，这有助于更全面地理解CID的神经机制。

在结论部分，本研究通过创新的方法论框架，推动了神经影像学分析的发展。通过从rs-fMRI数据中构建空间-时间图，我们建立了一个能够有效捕捉CID潜在神经动力学机制的模型。ST-GCN的实现不仅展示了其强大的判别能力，还表现出对CID相关脑结构特征的高度适应性。这一研究为未来进一步探索失眠的神经机制提供了新的思路和方法，并为临床诊断和治疗提供了重要的参考依据。

在作者贡献部分，Wenjun Zhou负责写作、审阅与编辑、监督、资源、方法论、资金获取和概念化；Husheng Li负责写作、审阅与编辑、写作初稿、验证、方法论、调查和正式分析；Weicheng Luo负责数据整理；Liang Gong负责写作、审阅与编辑、监督、资源和资金获取；Bo Peng负责可视化。这些贡献体现了团队在研究中的协作与分工，确保了研究的顺利进行和成果的高质量产出。

在写作过程中，作者使用了生成式AI工具GPT-4以提高文本的可读性。在使用该工具后，作者对内容进行了必要的审阅和编辑，并对发表内容承担全部责任。此外，作者声明了可能存在的竞争性利益：Husheng Li报告称，成都第二人民医院提供了财务支持、统计分析和写作协助。其他作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系，这些关系可能会影响本研究中报告的工作。

最后，在致谢部分，本研究得到了以下资金支持：国家自然科学基金（82371479, 82001803）和四川省科技厅项目（2024ZYD0136）。这些资金为研究的顺利进行提供了重要保障，使得研究人员能够专注于探索CID的神经机制，并推动相关技术的发展。