综述：成人异基因造血干细胞移植受者中的腺病毒感染：系统评价与荟萃分析

《Blood Red Cells & Iron》：Adenovirus infection in adult allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients: Systematic review and meta-analysis

本研究通过系统综述和Meta分析，评估了成人异体造血干细胞移植后腺病毒（AdV）感染率、病毒载量及死亡率。结果显示，AdV感染率超过7%，高病毒载量感染率为3.4%，相关死亡率达16.7%。不同供体类型感染率无显著差异，但脐血移植后感染率较高。研究建议优化成人AdV筛查和预检治疗策略。

　　腺病毒（AdV）感染在成人接受异基因造血干细胞移植（allo-HCT）的患者中与较差的预后相关，但不同中心的管理策略存在差异。目前，关于成人allo-HCT受者中腺病毒感染的发病率和危险因素的数据仍然有限。现有的腺病毒监测建议主要基于儿童队列的研究，而在儿童中腺病毒感染的发病率远高于成人。因此，本研究的主要目的是报告成人allo-HCT受者中腺病毒感染的综合发病率，次要目的是报告腺病毒血症、高病毒载量（>1000 copies/ml）以及与腺病毒相关的死亡率。

为了系统地进行文献检索，我们采用了PRISMA系统，对Science Direct和Scopus数据库中2000年1月到2025年1月期间发表的研究进行了筛选。在最终的元分析中，共纳入了25项研究，涉及61,832名患者，其中12项研究报告了常规的腺病毒筛查。综合分析结果显示，任何腺病毒感染的总体发生率为7.3%（95%置信区间CI，6.2–8.4），腺病毒血症的发生率为7.2%（95% CI，5.5–9.0），而高病毒载量的发生率为3.4%（95% CI，2.2–4.5）。与腺病毒相关的总体死亡率为16.7%（95% CI，12.1–21.3），在发生腺病毒血症的患者中，死亡率为11.5%（95% CI，7.3–15.7），而在发生高病毒载量的患者中，死亡率则高达24.0%（95% CI，11.1–36.9）。根据供体类型，腺病毒感染的总体发生率分别为：匹配相关供体4.9%（95% CI，3.0–6.9），匹配无关供体5.6%（95% CI，2.9–8.2），以及半相合供体7.4%（95% CI，5.3–9.5）。在供体类型之间，没有发现统计学意义上的显著差异。然而，在同一研究中，当根据供体类型比较腺病毒感染发生率时，有3项研究发现，使用半相合供体时腺病毒感染发生率更高（所有3项研究均采用移植后环磷酰胺平台），而在另外4项研究中则未发现差异。此外，有3项研究报告了在脐带血移植后腺病毒感染发生率较高，范围在13–30%之间。

亚组分析表明，腺病毒感染和血症的发生率在进行聚合酶链反应（PCR）筛查的研究中更高，且在患者数量较少的研究中也有所增加。然而，没有发现影响腺病毒相关死亡率的显著因素。综上所述，这项元分析揭示了成人allo-HCT受者中腺病毒感染或血症的发生率超过7%，而腺病毒相关死亡率则低于此前报告，但在高病毒载量情况下死亡率高达24%。因此，成人患者中常规筛查和最佳预激治疗策略的作用仍需进一步研究。

腺病毒是一种双链DNA、无包膜病毒，具有111种基因型，分为七个物种，其中50种可以感染人类。腺病毒感染在一般人群中较为常见，尤其在儿童中更为普遍。然而，在免疫功能低下的人群中，腺病毒感染可能具有致命性，尽管也可能表现为无症状的病毒尿或血症，或仅有轻微局部症状的感染。肺炎、胃肠炎、结肠炎和肝炎是腺病毒感染常见的器官特异性表现，但出血性膀胱炎、角膜结膜炎和脑炎也可能发生。接受异基因造血干细胞移植的患者面临较高的腺病毒感染风险，这种感染通常与严重的并发症、器官损伤和死亡率相关。

腺病毒感染在allo-HCT后的发生率存在差异，但总体而言，儿童的感染率远高于成人，范围在20到47%之间，而成人的感染率则在6到14%之间。此外，腺病毒感染在allo-HCT后的发生率也高于自体移植，后者在9到30%与2到12%之间。关于腺病毒感染和疾病的定义，以及如何管理腺病毒感染的建议，已有相关指南，但这些指南在儿童中的证据水平高于成人。多个调查和研究确认了在儿童和成人患者中对腺病毒感染管理策略的差异，其中儿童的筛查更为频繁，例如在美国的一项调查中，87%的儿童中心定期筛查高风险患者，而成人中心仅有17%采取类似措施。这种筛查策略的差异可能源于成人中腺病毒感染的发病率较低（近期研究中为4–12%）。然而，如果没有早期诊断，播散性感染往往只能在较晚阶段被发现，这可能与成人患者中较差的预后有关。在发生腺病毒血症的成人患者中，腺病毒感染的死亡率被报告为6到33%之间。此外，Ramsay及其同事在2017年发表的一系列病例报告中指出，成人allo-HCT受者中播散性腺病毒感染的死亡率高达30%。

尽管已有越来越多的证据表明，腺病毒感染在allo-HCT受者中的发生率和影响，以及标准化定义的建立旨在区分腺病毒感染、局部疾病和播散性疾病的患者，但关于腺病毒感染对成人allo-HCT患者影响的实质性知识仍然存在空白。此外，治疗选择仍然有限。目前唯一广泛使用的抗病毒药物是西多福韦（cidofovir），但其疗效和安全性并不理想。而布林西多福韦（brincidofovir）在临床试验中显示出较低的肾毒性潜力和良好的疗效，但目前尚未上市，仍在进行进一步研究。尽管针对腺病毒的特异性T细胞疗法在某些研究中达到了81–91%的应答率，但其应用受到T细胞生产时间要求和获取途径的限制，除非使用第三方供体的现成淋巴细胞。此外，成人患者中启动预激抗病毒治疗的最佳病毒载量阈值尚未明确。

因此，本系统综述和元分析的主要目标是报告和讨论成人allo-HCT受者中腺病毒感染的总体发生率，同时具体报告腺病毒血症、高病毒载量（>1000 copies/ml）腺病毒血症、与腺病毒相关的死亡率以及不同供体类型的腺病毒发生率。通过全面分析，我们发现腺病毒感染在成人allo-HCT受者中较为常见，但其发生率仍低于儿童队列。这一发现对制定筛查策略具有指导意义，同时为评估新的治疗方案可能带来的益处提供了依据。此外，进一步的研究需要明确如何优化筛查策略，包括筛查的时间、频率和持续时间。同时，还需要进一步探讨供体类型、预处理方案和移植物抗宿主病（GvHD）预防措施等是否为腺病毒感染的危险因素，以及如何识别高风险群体。此外，前瞻性试验需要确定成人患者中启动预激治疗的最佳病毒载量阈值和病毒动力学，因为当前的阈值通常是基于儿童研究的推断。这些研究将有助于提高对腺病毒感染的管理效果，减少其对成人患者的影响。

在本研究中，我们对654篇在2000年1月至2025年1月期间发表的文献进行了系统检索。通过标题和摘要筛选，我们排除了574篇文献，最终获取了51篇全文以进行详细评估。在这些研究中，有26篇被排除，因为它们被认为与本研究的目标无关（详细原因见补充表S1）。纳入的研究涵盖了不同地区和不同研究设计的患者群体，包括队列研究和病例系列研究。通过综合分析，我们发现腺病毒感染和血症的发生率在所有研究中均超过7%，而在排除了日本的一项大型基于注册的研究后，这一发生率进一步上升至8%以上。这表明，尽管在某些研究中腺病毒发生率较低，但总体而言，腺病毒在成人allo-HCT受者中的发生率仍需引起重视。

进一步的分析显示，腺病毒血症的发生率在进行PCR筛查的研究中更高，这可能与筛查的敏感性和特异性有关。此外，在患者数量较少的研究中，腺病毒血症的发生率也有所增加，这可能反映了研究设计和样本量对结果的影响。然而，没有发现与腺病毒相关死亡率显著相关的危险因素，这可能意味着当前的管理策略未能有效识别影响死亡率的关键因素。因此，未来的研究需要进一步探索这些因素，并评估如何通过改进筛查和治疗策略来降低腺病毒相关死亡率。

在讨论部分，我们强调了本研究的重要性。据我们所知，这是首次对成人allo-HCT受者中腺病毒感染、腺病毒血症、高病毒载量以及与腺病毒相关的死亡率进行全面系统综述和元分析。我们的研究结果表明，腺病毒感染和血症的发生率在成人allo-HCT受者中超过7%，而腺病毒相关死亡率则低于此前的报告，但在高病毒载量情况下死亡率高达24%。这些结果为制定更有效的筛查策略提供了依据，同时也为评估新的治疗方案可能带来的益处提供了基础。此外，研究还表明，腺病毒的筛查和治疗策略在成人患者中存在差异，这可能与儿童患者中较高的发病率和更成熟的管理指南有关。

本研究的结论和未来方向部分指出，研究结果为有限的成人allo-HCT患者中腺病毒感染影响的数据提供了补充。我们发现，腺病毒感染或血症的发生率在成人allo-HCT受者中为7–8%，这低于儿童中的报告。这些结果应指导对高风险患者的筛查实施，并为评估新的治疗方案可能带来的益处提供依据。此外，进一步的研究需要探讨如何优化筛查策略，包括筛查的时间、频率和持续时间。同时，还需要进一步明确供体类型、预处理方案和GvHD预防措施是否为腺病毒感染的危险因素，并识别高风险群体。此外，前瞻性试验需要确定成人患者中启动预激治疗的最佳病毒载量阈值和病毒动力学，因为当前的阈值通常是基于儿童研究的推断。这些研究将有助于提高对腺病毒感染的管理效果，减少其对成人患者的影响。

在实践要点部分，我们总结了研究的主要发现。综合分析显示，任何腺病毒感染和腺病毒血症的发生率均超过7%，这与之前的研究结果一致，且低于儿童队列。在发生腺病毒血症的患者中，与腺病毒相关的死亡率为11.5%，而在发生高病毒载量的患者中，死亡率则高达24%。此外，供体类型（如半相合供体）对腺病毒发生率的影响在某些研究中有所体现，但在其他研究中则未发现显著差异。这些结果为成人allo-HCT患者的筛查和治疗策略提供了重要的参考。

在研究议程部分，我们提出了未来研究的方向。首先，未来的研究应评估成人allo-HCT患者中腺病毒感染的最佳筛查策略，包括何时、如何频繁以及持续多长时间进行筛查。其次，需要进一步探讨供体类型、预处理方案和GvHD预防措施等是否为腺病毒感染的危险因素，并识别高风险群体。最后，前瞻性试验需要确定成人患者中启动预激治疗的最佳病毒载量阈值和病毒动力学，因为当前的阈值通常是基于儿童研究的推断。这些研究将有助于提高对腺病毒感染的管理效果，减少其对成人患者的影响。

在作者贡献部分，我们详细列出了每位作者在研究中的具体角色。概念化由Marco Muccio负责，文献检索由Nadir Ullah和Marco Muccio共同完成，研究选择由Marco Muccio和Nadir Ullah负责，数据提取由Nadir Ullah和Marco Muccio共同完成，偏倚评估由Marco Muccio和Nadir Ullah负责，结果解释由Marco Muccio、Nadir Ullah和Claudia Bartalucci共同完成，手稿评审由Marco Muccio、Nadir Ullah和Claudia Bartalucci共同完成，手稿撰写由Nadir Ullah和Claudia Bartalucci负责，统计分析由Marco Muccio负责。其他作者则参与了结果解释、手稿评审和手稿编辑工作。

在竞争利益声明部分，我们明确指出所有作者均声明无与本手稿相关的竞争利益。最后，在致谢部分，我们指出没有特别致谢的内容。

总体而言，这项研究为成人allo-HCT患者中腺病毒感染的发生率和影响提供了重要的数据支持。这些数据有助于临床医生更好地理解腺病毒感染的风险，并制定更有效的筛查和治疗策略。同时，研究也指出了当前管理策略的不足，为未来的研究方向提供了明确的指导。通过进一步的研究，我们有望找到更优化的筛查和治疗方案，以降低腺病毒感染对成人患者的影响，提高其生存率和生活质量。