通过美国手语（ASL）评估动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者线圈栓塞后脑微循环的情况：克拉佐沙坦的影响

《Brain Hemorrhages》：ASL evaluation of cerebral microcirculation after coil embolization for aneurysmal subarachnoid hemorrhage: effects of clazosentan

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）患者 coil 栓塞术后持续静脉输注 clazosentan 可通过 ASL-MRI 检测到皮层信号强度及 cortico-medullary ratio（CMR）显著提升，提示其改善脑微循环作用优于间歇性 fasudil 治疗组，但临床预后无统计学差异。

　　在神经外科领域，蛛网膜下腔出血（aSAH）是一种严重的脑血管疾病，通常由颅内动脉瘤破裂引起。aSAH不仅对患者的生活质量造成严重影响，还可能导致长期的神经功能障碍，甚至死亡。因此，寻找有效的治疗策略以预防或减轻aSAH后的脑血管痉挛及继发性脑缺血至关重要。本研究探讨了连续静脉注射氯扎屈坦（clazosentan）对aSAH患者在动脉瘤栓塞治疗后脑微循环的影响，使用动脉自旋标记（ASL）磁共振成像（MRI）作为评估工具。

### aSAH与脑血管痉挛的病理机制

aSAH后，大脑微循环的紊乱是导致神经功能恶化的关键因素之一。脑血管痉挛，特别是发生在动脉瘤破裂后5至14天之间的延迟性脑缺血（DCI），被认为是影响患者预后的重要原因。DCI的发生率约为30%至40%，其机制复杂，包括血管内皮功能障碍、大血管痉挛、脑皮层扩散性去极化、微血栓形成以及血管张力调节异常等。尽管已有多种药物被用于预防脑血管痉挛，如法舒地尔（fasudil）——一种Rho激酶抑制剂，以及奥扎格雷钠（ozagrel sodium）——一种血栓素A2合成抑制剂，但这些药物在改善临床结局方面效果有限。此外，他汀类药物和西洛他唑（cilostazol）也被认为具有一定的预防作用，但缺乏充分的临床证据支持其疗效。

### 氯扎屈坦的作用机制与应用

氯扎屈坦是一种选择性的内皮素A（ETA）受体拮抗剂，能够有效抑制内皮素-1介导的血管收缩。内皮素-1是导致aSAH后脑血管痉挛的重要因子，其作用机制涉及血管平滑肌细胞的收缩。ETA受体广泛分布在从大动脉到脑皮层小动脉的血管壁上，而ETB受体则主要位于脑实质中。实验研究表明，内皮素-1通过激活周细胞引发毛细血管收缩，而ETA受体拮抗剂可以有效阻断这一过程，而ETB受体阻断则无法产生类似效果。因此，氯扎屈坦不仅能够缓解大血管的痉挛，还可能对微血管张力产生积极影响。

自2022年起，氯扎屈坦在日本获批用于预防aSAH后的脑血管痉挛。此前的临床试验（如AC–054–305和AC–054–306）显示，氯扎屈坦能够显著降低脑血管痉挛相关并发症的发生率，包括脑缺血和死亡。然而，这些研究主要集中在整体血管痉挛的预防效果，而非对脑微循环的具体影响。因此，本研究通过ASL MRI技术，评估了氯扎屈坦在aSAH患者接受动脉瘤栓塞治疗后对脑微循环的改善作用。

### ASL MRI在aSAH研究中的应用

动脉自旋标记（ASL）MRI是一种非侵入性的影像技术，能够定量评估脑血流情况，无需使用对比剂或放射性物质。该技术通过标记血液中的水分子，并利用其作为内源性对比剂，测量大脑不同区域的灌注情况。近年来，ASL MRI在aSAH的研究中被广泛应用，用于检测脑灌注不足以及监测微循环的变化。例如，Erdemi等（2023）的研究表明，ASL MRI可以用于长期监测脑灌注变化，并预测延迟性脑缺血的发生。Iutaka等（2022）和Fan等（2017）也强调了ASL MRI在评估aSAH患者微循环状态中的价值。

为了确保ASL MRI的准确性，选择合适的后标记延迟（post-labeling delay, PLD）至关重要。PLD设置为约2000毫秒时，能够较好地反映正常脑血流情况。本研究采用的PLD为2025毫秒，与之前的研究一致，从而保证了测量结果的可靠性。

### 研究方法与数据收集

本研究是一项回顾性观察性研究，纳入了2021年至2024年间在Obihiro Kosei医院接受动脉瘤栓塞治疗的50名aSAH患者。其中，30名患者在2022年10月之前接受法舒地尔治疗，随后改用氯扎屈坦治疗，共有20名患者使用氯扎屈坦。所有患者均接受口服西洛他唑（200毫克/天）和阿托伐他汀（5毫克/天）治疗，以预防脑血管痉挛。研究获得医院伦理委员会批准（批准号：2024–041），由于其回顾性性质，未要求患者签署知情同意书。

ASL MRI在患者发病后第7天（±1天）进行，此时药物治疗正在进行中。所有MRI检查均使用3.0特斯拉扫描仪（Signa ARCHITECT DV28，GE Healthcare）和48通道头部线圈完成。为了确保测量的一致性，研究者在相同的轴向切片上手动放置感兴趣区域（ROIs），包括三个皮层区域（额中回、中央前回和顶下小叶）和三个皮下白质区域（前、中、后白质），每个ROI的面积固定为10平方毫米。两名认证的神经外科医生独立进行ROI放置和图像解读，以确保评估的客观性。为了评估测量的一致性，研究使用了组内相关系数（ICC）方法，结果显示皮层信号强度（ICC = 0.98）和皮下白质信号强度（ICC = 0.96）的测量具有极高的可靠性，而CMR的测量则显示出良好的一致性（ICC = 0.74）。

### 研究结果与分析

研究结果显示，氯扎屈坦组患者的皮层信号强度显著高于法舒地尔组（P = 0.02，Cohen’s d = 0.13），而皮下白质信号强度则没有显著差异（P = 0.12）。此外，氯扎屈坦组的CMR（皮层信号强度与皮下白质信号强度的比值）显著高于法舒地尔组（P < 0.01，Cohen’s d = 0.79）。这些结果表明，氯扎屈坦可能对脑皮层的微循环灌注具有改善作用。

在多变量线性回归分析中，研究发现氯扎屈坦是皮层信号强度和CMR的独立预测因子（β = 0.28，P = 0.04；β = 0.36，P = 0.02）。而其他临床变量，如年龄、性别、WFNS分级、Fisher分级、发病到治疗时间或脑脊液引流情况，均未显示出与皮层信号强度或CMR的显著相关性。这表明，ASL信号的变化主要与所使用的药物类型有关，而非其他临床特征。

此外，研究还发现，氯扎屈坦组中有9名患者出现了液体潴留的副作用，而法舒地尔组则未观察到明显的不良反应。尽管两组均未出现症状性血管痉挛，但氯扎屈坦组有1名患者和法舒地尔组有2名患者发生了延迟性脑缺血（DCI），且这些事件均发生在MRI检查之后。这一结果可能与患者群体的临床严重程度较低以及样本量有限有关。

在临床结局方面，两组患者的改良Rankin量表（mRS）评分在出院时均未显示出显著差异（P = 0.28）。然而，影像学证据表明，氯扎屈坦组的皮层灌注情况有所改善，这可能意味着该药物在改善微循环方面具有潜在的优势，但尚未转化为明显的临床功能改善。这一现象提示，影像学评估可能在临床症状出现之前就反映出治疗效果，从而为早期干预提供依据。

### 讨论与临床意义

本研究是首次利用ASL MRI评估氯扎屈坦在aSAH患者接受动脉瘤栓塞治疗后对脑微循环的影响。虽然临床结局未显示出显著差异，但ASL信号强度的增加可能反映了更稳定的微循环灌注状态。这一发现支持了氯扎屈坦在改善脑微循环方面的潜力，尤其是在维持血管张力和防止微血管收缩方面。

相比之下，法舒地尔是一种间歇性静脉注射的药物，其半衰期较短，约为0.39小时，而氯扎屈坦的半衰期较长，约为1至3小时，这使得其在维持稳定的血管调节方面更具优势。此外，氯扎屈坦的使用可能减少了因药物作用时间不足而导致的微循环恶化风险。

值得注意的是，尽管氯扎屈坦在改善皮层灌注方面表现出积极效果，但其临床益处尚未在本研究中完全体现。这可能与研究的样本量较小、患者的临床严重程度较轻以及DCI的发生率较低有关。然而，影像学证据表明，氯扎屈坦可能在改善微循环方面具有更大的潜力，这为未来的研究提供了方向。

此外，ASL MRI作为一种非侵入性的影像技术，已被证明在评估脑血流和微循环变化方面具有较高的准确性和重复性。本研究中，皮层和皮下白质信号强度的测量具有极高的可靠性（ICC > 0.95），进一步验证了ASL MRI在评估治疗效果方面的价值。因此，ASL MRI不仅有助于监测aSAH患者的微循环状态，还可能成为评估治疗策略有效性的关键工具。

### 研究的局限性

本研究存在一些局限性。首先，研究是一项单中心的回顾性分析，样本量相对较小，这可能影响结果的普适性。其次，研究采用基于时间的分组方法，可能引入时代偏差，但所有患者均在同一高护理单元接受治疗，并遵循相同的治疗方案和MRI设备设置，从而减少了技术差异的影响。第三，ASL MRI仅在发病后第7天进行一次，未能反映灌注变化的时间动态，未来研究可考虑进行多次ASL检查以更全面地评估治疗效果。第四，研究未观察到任何患者存在颈动脉狭窄，因此排除了外源性血流限制对结果的干扰。最后，本研究仅纳入了接受动脉瘤栓塞治疗的患者，可能引入选择偏差，但这种方法有助于减少不同治疗方式对研究结果的影响。

### 未来研究方向

鉴于本研究的结果，未来的研究应进一步探讨氯扎屈坦在改善脑微循环方面的具体机制，以及其在不同患者群体中的应用效果。此外，可以考虑扩大研究样本量，以提高统计效力，并纳入更多临床变量，如神经功能评分、影像学变化等，以更全面地评估药物对患者预后的影响。同时，结合多次ASL检查，可以更准确地监测灌注变化的时间进程，从而为临床决策提供更详细的依据。

另外，进一步研究氯扎屈坦与其他药物的联合应用效果，以及其在不同治疗策略中的作用，也是未来研究的重要方向。例如，可以探讨氯扎屈坦与他汀类药物或西洛他唑联合使用是否能够更有效地预防DCI，或者是否能够减少其他药物的使用剂量，从而降低副作用的发生率。

最后，随着ASL MRI技术的不断进步，未来可能开发出更加精确的灌注评估方法，以更准确地反映微循环的变化。这将有助于提高对aSAH患者治疗效果的评估能力，并为个性化治疗方案的制定提供支持。

### 结论

本研究的结果表明，连续静脉注射氯扎屈坦能够显著改善aSAH患者在接受动脉瘤栓塞治疗后的皮层灌注情况，这可能与药物对微血管张力的调节作用有关。ASL MRI作为一种非侵入性的影像技术，能够准确评估脑微循环的变化，为治疗效果的监测提供了重要依据。尽管本研究未发现氯扎屈坦在临床结局方面优于法舒地尔，但其在改善微循环方面的潜力值得进一步研究。未来的研究应关注氯扎屈坦在更大样本量中的应用效果，并探索其与其他药物的联合治疗策略，以提高aSAH患者的治疗效果和预后。同时，结合多次ASL检查，可以更全面地评估药物对微循环的影响，为临床实践提供更有力的支持。