《Cancer Letters》：Current advances and future directions of combined ICIs and TILs in solid tumors
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免疫检查点抑制剂（ICIs）联合肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法在实体瘤中通过增强T细胞浸润和缓解免疫抑制机制协同作用，可克服单疗耐药性并提升疗效。本文系统综述了TIL-ICIs联合疗法的分子机制、临床前证据及临床试验进展，探讨了工程化TIL优化、生物标志物分型和多模式联合策略的潜力，并指出产业化挑战和III期验证不足是主要转化障碍。
王旭新|丁强|魏继福
南京医科大学附属肿瘤医院药学部，江苏省肿瘤医院，江苏省癌症研究所，南京，210029，中国
摘要
癌症中的免疫逃逸通常由检查点分子介导，如程序性死亡-1（PD-1）、程序性死亡配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4），这些分子抑制T细胞的识别并促进肿瘤进展。为了对抗这种免疫抑制轴，开发了免疫检查点抑制剂（ICIs），通过逆转T淋巴细胞功能障碍来重新激活抗肿瘤免疫。已有超过30种ICIs获得临床批准，用于治疗恶性肿瘤。尽管取得了这些进展，但由于原发性或获得性耐药性以及在免疫“冷”肿瘤微环境中的疗效不佳（其特征是T细胞浸润不足），ICIs单药治疗仍然存在局限性。为了解决这些挑战，将ICIs与肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法结合的联合策略正在获得关注。本综述综合了支持TIL-ICI协同作用的临床前和临床证据，在实体瘤中，过继转移的肿瘤反应性T细胞增强了肿瘤内的免疫激活，而ICIs通过缓解检查点约束来维持TIL的效应功能。我们进一步讨论了优化这一范式的新兴策略，包括具有增强持久性的工程化TILs、基于生物标志物的患者分层以及结合抗血管生成剂或表观遗传调节剂的多模式治疗方案。尽管早期试验结果令人鼓舞，但在临床应用方面仍存在障碍，如制造复杂性、免疫相关毒性管理和III期验证的缺乏。通过阐明机制原理、当前进展和转化障碍，本文为推进TIL-ICI联合疗法的更广泛应用提供了路线图。
部分摘录
背景
免疫检查点抑制剂（ICIs）疗法是一种针对免疫检查点（ICs）的新肿瘤免疫治疗策略，代表了癌症治疗领域的重大进展[1]。大量研究已经确定了几个关键的抑制性ICs，包括程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域包含-3（TIM-3）、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域
CTLA-4和PD-1：最著名的免疫检查点
1987年，CTLA-4首次被鉴定为一种免疫检查点分子[15]。这种I型跨膜糖蛋白在结构上被归类为CD28的同源物[16]，主要表达在活化的T淋巴细胞上。CTLA-4和CD28在其细胞外免疫球蛋白可变（IgV）样结构域中具有保守的特征，但在免疫调节中表现出不同的功能作用[17]。
ICIs的类别和临床应用
随着CTLA-4和PD-1通路介导的免疫抑制机制的阐明，以及2011年ipilimumab（抗CTLA-4）获得FDA批准[36]，癌症免疫治疗进入了一个转型时代。截至2025年8月，包括美国食品药品监督管理局（FDA）在内的全球监管机构已经批准了针对多个通路的免疫检查点抑制剂：18种抗PD-1药物、10种抗PD-L1抗体、2种抗CTLA-4疗法和2种联合疗法
ICIs单药治疗的原发性或获得性耐药性
尽管取得了这些治疗进展，但对ICIs单药治疗的原发性和获得性耐药性仍然是一个重要的临床挑战[38]。此外，对2011-2023年ICIs临床试验的统计分析显示，只有12%的试验显示出超过10个月的总体生存（OS）益处，5%的试验显示出无进展生存（PFS）益处。在 treatment 组与对照组之间，大多数试验未能显示出显著差异[39]。
实体瘤的TIL疗法概述
TIL疗法代表了继ICIs成功之后的癌症免疫治疗的又一次突破性进展[56]。2024年2月，FDA批准了lifileucel，这是全球首个获准用于治疗对抗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤的TIL疗法[57]。这一里程碑式的批准标志着肿瘤学领域的一个转折点，预示着实体瘤细胞免疫治疗发展的新时代[58]。
ICIs与TIL疗法之间的双向相互作用
ICIs和TIL疗法的协同组合通过互补的作用机制显示出显著的治疗潜力。机制研究表明，持续的肿瘤抗原暴露会导致CD8+ T细胞耗竭，其特征是凋亡易感性和终末分化，以及抑制性受体（包括CTLA-4和PD-1）的表达增加，最终使TIL对肿瘤抗原失去反应[78]。这种病理生理状态强调了
ICIs与TIL疗法联合治疗实体瘤
ICIs和TIL疗法之间的协同作用在实现快速和持久的癌症控制方面显示出巨大潜力。临床上，大量在ICIs单药治疗中疾病进展的患者随后对基于TIL的方案产生反应，这表明这两种方法的作用机制并非冗余[92]。2012年至2024年间，共开展了50项研究TIL疗法的临床试验（表2），试验数量在
讨论与展望
ICIs疗法的发展将越来越依赖于合理的联合策略，特别是与新兴的细胞疗法（如TIL输注）的结合[109]。这种协同方法利用TIL增强肿瘤特异性T细胞浸润、靶向肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原的能力，并放大免疫原性细胞死亡机制，从而共同解决ICIs单药治疗的固有局限性，包括原发性和获得性耐药性[110]。
作者贡献声明
王旭新：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。丁强：监督。魏继福：监督。
出版同意
作者确认：（1）所描述的工作尚未在其他地方发表；（2）它没有在其他地方被考虑发表；（3）其发表已得到所有合作者（如果有的话）的批准；（4）其发表已得到进行该工作的机构的负责部门的批准（无论是默示还是明确表示）。
生成式AI
在准备本工作中未使用生成式AI和AI辅助技术。
资助
本研究得到了江苏省科学技术支持计划（BG2024026）、国家科技重大项目（2024ZD0524000）、江苏省肿瘤医院的研究项目（YSZD202406）以及江苏省研究生研究与实践创新计划（SJCX24_0786）的资助。
