高血压与MYH9和BMPR1B基因变异之间的关联：这些基因变异在镰状细胞病患者中会加剧蛋白尿的发生

《Clinical Biomechanics》：Association of hypertension and genetic variants in MYH9 and BMPR1B with increased proteinuria in sickle cell disease

该研究对塞内加尔150例镰刀型细胞贫血症患者的总蛋白尿升高进行基因关联分析，发现高血压是独立风险因素，MYH9-rs4821469可能具有保护作用但受APOL1基因连锁不平衡干扰，提示需联合分析APOL1基因。

　　这项研究探讨了镰状细胞病（SCD）患者中与镰状细胞肾病（SCN）相关的基因变异，特别是关注了MYH9和BMPR1B基因的特定单核苷酸变异（SNVs）对总蛋白尿的影响。镰状细胞病是一种遗传性疾病，主要特征是异常血红蛋白HbS的产生，这种血红蛋白在缺氧条件下容易形成聚合物，导致红细胞变形为镰刀状。这种变形会引发一系列病理生理变化，包括慢性溶血和血管阻塞事件，进而导致多器官损伤。SCN是SCD的一种常见并发症，主要影响肾小球，可能导致慢性肾病，显著增加死亡率。研究指出，通过尿蛋白与肌酐比值（UPCR）和尿白蛋白与肌酐比值（UACR）等指标可以有效监测SCN，尤其是在资源有限的地区，UPCR因其简便性和成本效益而被广泛推荐。

研究对象为来自塞内加尔达喀尔的150名镰状细胞病纯合子（SS）患者，平均年龄为20.44岁，女性占多数（51%）。研究发现，高达50.67%的患者存在增加的总蛋白尿（UPCR≥150 mg/g），表明SCN在年轻人群中已经具有较高的发生率。此外，研究还观察到较高的尿蛋白排泄水平，可能与肾小管功能异常有关。这一发现强调了在SCD患者中进行总蛋白尿筛查的重要性，以早期识别肾损伤的迹象。

在分析基因变异与蛋白尿之间的关系时，研究采用了多变量逻辑回归分析，评估了MYH9基因的三个SNVs（rs4821469、rs3752462、rs2032487）以及BMPR1B基因的rs17022863变异对总蛋白尿的影响。结果显示，相对系统性高血压（血压≥130/80 mmHg）是总蛋白尿的独立且强效风险因素，这一发现在不同的统计模型中保持稳健。相比之下，MYH9-rs4821469变异在初始分析中显示出一定的保护作用，但在更严格的模型中该信号变得不稳定，且统计学意义消失。这表明该基因变异的影响可能受到其他未检测的基因（如APOL1）的干扰，而APOL1在非洲裔人群中与肾脏疾病有密切的连锁不平衡关系。

研究还指出，MYH9和BMPR1B基因在肾脏疾病以外的其他病理过程中也具有重要作用。例如，MYH9编码一种非肌肉肌球蛋白重链，参与细胞粘附、迁移和分裂，其失调已被观察到与多种癌症有关。BMPR1B基因则编码一种跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶，参与细胞增殖、炎症反应和组织修复。这些基因的变异可能通过复杂的生物学机制影响SCN的发展，因此在研究SCN时，考虑这些基因的综合影响具有重要意义。

此外，研究强调了在非洲裔人群中进行SCN遗传研究时，APOL1基因的检测是不可或缺的。由于MYH9和APOL1基因之间存在强连锁不平衡，未检测APOL1可能导致对MYH9变异的误判。因此，未来的SCN研究应包括对APOL1的全面分析，以更准确地评估其在疾病发生中的作用。

研究结果还表明，尽管某些基因变异可能在特定人群中与蛋白尿有关，但这些关联可能因种族、环境因素和诊断标准的不同而有所变化。例如，在加纳和美国的其他研究中，某些MYH9变异被发现与肾病相关，但在本研究中，这些关联未能在统计模型中保持稳定。这进一步支持了进行区域性和多民族研究的必要性，以更好地理解SCN的遗传基础。

研究的局限性之一是样本量相对较小，这可能影响对细微遗传效应的检测。此外，未检测APOL1基因的缺失使得无法区分MYH9变异的独立作用还是其与APOL1的连锁效应。因此，未来的研究需要更大的样本量，并采用更全面的基因检测方法，以确保结果的可靠性和有效性。

总体而言，本研究揭示了SCN在年轻患者中的高发率，并强调了相对系统性高血压作为主要可调节风险因素的重要性。同时，研究也指出了在遗传分析中需要考虑的复杂性，特别是在非洲裔人群中，APOL1基因可能对MYH9变异的解读产生显著影响。这些发现不仅为SCN的早期诊断和干预提供了新的视角，也为进一步研究这些基因在疾病中的具体作用奠定了基础。