无症状遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性携带者的神经超声检查

《Clinical Neurophysiology》：Nerve ultrasound in asymptomatic Hereditary transthyretin Amyloidosis carriers

高分辨率神经超声评估TTR p.Glu89Gln无症状携带者的周围神经淀粉样沉积，发现男性携带者更易出现腓肠神经和正中神经横截面积增大，提示超声可作为早期诊断及性别差异监测工具。

　　

Wilder-Smith E|Tournev I|Chamova T|Ognyan Asenov|Bohlhalter S|Antimov P|Mihaylova V

瑞士卢塞恩大学研究与教学医院神经中心

摘要

目的

本研究旨在对携带转甲状腺素蛋白（TTR）p.Glu89Gln (p.Glu109Gln) 突变的无症状携带者进行高分辨率神经超声检查，并评估其作为辅助无创诊断工具在早期检测周围神经淀粉样沉积中的作用。

方法

研究共纳入21名携带 TTR p.Glu89Gln (p.Glu109Gln) 突变的无症状携带者。对所有参与者进行了病史记录、神经系统检查、神经传导研究、交感皮肤反应测试、SudoScan以及高分辨率神经超声检查。

结果

70%的携带者的超声检查结果异常。尽管男性携带者的年龄相对较年轻，但异常超声表现更为常见。男性携带者还表现出腓神经在腓骨头处的横截面积增大，且手腕处正中神经肿胀的超声征象也更频繁。相比之下，桡神经和腓浅神经未见增大，这些情况在男性中更为普遍。

结论

我们的数据表明，高分辨率超声能够早期检测出携带 TTR p.Glu89Gln (p.Glu109Gln) 突变的无症状携带者的淀粉样沉积，并揭示了性别相关的差异——男性携带者的淀粉样沉积出现得更早。

意义

作为一种无创技术，神经超声可以补充现有的无症状 TTR 携带者随访方案。

引言

转甲状腺素蛋白（TTR）形成一种循环四聚体，是一种负责运输甲状腺素和与维生素A相关的视黄醇结合蛋白的蛋白质。TTR 基因的突变会导致四聚体不稳定，进而解体为错误折叠的单体，这些单体进一步聚集形成寡聚体和淀粉样纤维。这些物质主要在心脏和周围神经系统中积累，少数也会在其他器官中积聚，引发一种罕见的常染色体显性多系统疾病。在周围神经中的积累会导致轴突长度依赖性的感觉运动和自主神经病变。这种病变具有进行性，若不治疗会导致严重残疾、依赖轮椅，最终可能危及生命（Tozza等人，2021年6月）。

在保加利亚，最常见的突变是 p.Glu89Gln (p.Glu109Gln)，占所有有症状和无症状 TTR 携带者的73.84%。该国西南部的Blagoevgrad和Kyustendil两个地区是该病的流行区域。平均发病年龄为51.7岁，首发症状多为多发性神经病变。临床表现为腕管综合征（CTS）、感觉运动和自主神经病变、足部疼痛性感觉异常、振动和温度感知能力下降、感觉性共济失调、自主功能障碍、远端肌肉无力、限制性心肌病以及便秘/腹泻和消瘦（Chamova等人，2022年）。

早期诊断对于及时治疗、延缓疾病进展至关重要，从而改善预后（Obici等人，2016年）。

我们团队为无症状携带者建立了随访方案。目前我们正在对165名无症状 TTR 携带者进行随访。随访内容包括体格检查、临床实验室检测、神经系统评估、神经传导研究、交感皮肤反应测试、定量感觉功能测试、SudoScan、心率变异性检测、勃起功能障碍评估、胃肠道和肾脏功能检查、眼科检查、12导联心电图、超声心动图、NT-pro BNP检测、肌钙蛋白检测以及骨闪烁扫描。

本研究的目的是对携带 p.Glu89Gln (p.Glu109Gln) 突变的无症状携带者进行高分辨率神经超声检查，并将超声结果与临床和电生理数据相结合，以评估其在早期检测周围神经淀粉样沉积中的辅助作用。

患者与方法

研究共纳入21名携带 TTR p.Glu89Gln (p.Glu109Gln) 突变的无症状携带者，年龄范围为23至54岁，其中女性10名，男性11名。女性携带者的平均年龄为34.4岁（标准差8.4岁），年龄范围为26至54岁；男性携带者的平均年龄为31.09岁（标准差5.2岁），年龄范围为23至38岁。

所有参与者在检查前均签署了知情同意书。本研究符合“Alexandrovska”大学医院伦理委员会的指导原则。

所有参与者均为保加利亚籍。

结果

个体数据汇总见表1。

所有参与者均无提示多发性神经病变的症状。18名接受检查的携带者的神经传导研究（NCS）结果正常，未发现腕管综合征（CTS）的电生理证据。所有携带者的交感皮肤反应（SSR）和交感皮肤反应增强（ESC）也均正常。

14名携带者（5名女性和9名男性）的UPSS评分在1至6分之间，男性平均分为3.4分（范围1至6分），而女性平均分为1.6分（范围1至3分）。共有13名携带者的UPSA结果异常。

讨论

在我们这个基因高度同质的 TTR p.Glu89Gln (p.Glu109Gln) 无症状携带者队列中，70%的UPSS评分异常。最常见的异常表现在踝关节处胫神经的CSA增加。仅考虑男性携带者时，肘部正中神经的CSA增加是最常见的异常现象。

尽管男性携带者的年龄相对较低，但超声异常表现更为普遍。

结论

据我们所知，这是首次针对大规模基因高度同质无症状 TTR 携带者的研究。结果表明，除了之前报道的感觉运动神经和臂丛神经的超声检查外，浅表桡神经和腓神经的超声检查也可以作为监测 TTR 携带者疾病进展的有效指标。我们的超声数据进一步证实了性别在疾病发病年龄和进展方面的差异。

未引用参考文献

Yaneva Mariana：《对当前居住在保加利亚地区人群的基因分析》，ResearchGate，2025年9月。

资助

保加利亚国家科学基金（项目编号B02/240）以及欧盟“NextGeneration EU”计划（通过保加利亚共和国的国家恢复与韧性计划，项目编号BG-RRP-2.004–0004-C01和BG-RRP-2.004–0004-C01）。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

我们感谢患者及其家属参与本研究。

数据收集得到了保加利亚国家科学基金（项目编号B02/240）和欧盟“NextGeneration EU”计划（通过保加利亚共和国的国家恢复与韧性计划，项目编号BG-RRP-2.004–0004-C01）的支持。