《Clinical Neurophysiology》：Deriving reference limits from historical data – A comparison of four novel methods
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神经传导研究参考值计算方法比较及动态应用建议。通过分析24,816例患者的628,613项历史NCS数据，比较了E-norms、E-Ref、MeRef和MMC四种方法对29项临床常用神经传导参数的参考值计算性能。结果显示方法间敏感性与特异性差异显著，E-norms在远端潜伏期测量中表现最优，而E-Ref、MeRef和MMC在特异性方面更优。研究证实需根据具体测量类型和数据库规模动态选择方法以提高准确性。
托马斯·西蒙·谢潘斯基（Tomasz Szymon Szczepanski）| 彼得·莫·奥曼德（Petter Moe Omland）| 奥伊斯泰因·邓克（?ystein Dunker）| 特隆德·桑德（Trond Sand）| 马丁·坦内马特（Martijn Tannemaat）| 罗伯特·雷因特耶斯（Robert Reijntjes）| 阿尼斯·亚齐迪（Anis Yazidi）| 克尔斯廷·巴赫（Kerstin Bach）| 约翰·安克尔·兹瓦特（John Anker Zwart）| 乔·贾布雷（Joe Jabre）| 克里斯蒂安·伯恩哈德·尼尔森（Kristian Bernhard Nilsen）
挪威奥斯陆大学医院神经科临床神经生理学部门
摘要
目的
比较四种新颖的方法——外推规范（E-norms）、外推参考值（E-Ref）、多变量外推参考值（MeRef）和混合模型聚类（MMC）——从包含正常和异常研究的历史数据中获取神经传导研究（NCS）的参考限值。
方法
使用E-norms、E-ref、MeRef和MMC从包含24618名患者测量数据的历史数据库中计算了29种常用临床NCS测量的参考限值。然后将这些参考限值与使用Youden’s J统计方法从680名健康受试者计算出的NCS参考限值进行比较。
结果
除了远端潜伏期外，E-norms产生的参考限值具有最高的Youden’s J统计值，但敏感性较低；而E-Ref、MeRef和MMC产生的参考限值具有较高的敏感性，但特异性较低。
结论
E-norms、E-Ref、MeRef和MMC的性能存在显著差异。根据NCS测量类型和可用历史数据量的不同，采用动态方法调整使用的方法可能获得最高的准确性。
意义
通过结合这些新颖的方法，可以利用历史数据创建临床实用的参考限值。
引言
高质量的神经传导研究（NCS）参考限值对于正确评估神经肌肉疾病至关重要。2008年临床和实验室标准协会（CLSI）发布的建议指出，获取高质量参考限值是一个复杂、耗时且昂贵的过程（Horowitz等人，2008年），其中包括至少需要对120名健康个体进行测量。这种方法对NCS来说具有很大挑战性：首先，由于NCS的复杂性，从婴儿和儿童等亚群体中取样在伦理上存在问题；其次，NCS参考限值高度依赖于具体程序和设备，目前没有统一的标准化测量方法。即使在挪威这样的国家层面采用标准化程序，不同实验室之间仍可能存在显著差异（Szczepanski等人，2023年）。这意味着每个实验室理想情况下应自行计算特定于自身的参考限值，但这在实际操作和经济上并不现实。
随着数字NCS设备在神经生理学实验室中的引入，过去几十年间历史NCS测量数据库不断增长。许多被转诊到这些实验室的患者结果均为正常。因此，这些本地数据库中包含了大量各年龄段受试者的正常测量数据。可以通过统计方法将正常和异常测量结果分离出来计算参考限值（Jabre等人，2015年；Nandedkar等人，2018年；Nandedkar等人，2021年；Reijntjes等人，2021年）。由于这种方法利用了已收集的数据，因此规避了从健康受试者获取参考限值时遇到的诸多挑战。
目前有四种流行的方法利用历史数据计算NCS参考限值：外推规范（E-norms）（Jabre等人，2015年）、外推参考值（E-Ref）（Nandedkar等人，2018年）、多变量外推参考值（MeRef）（Nandedkar等人，2021年）和混合模型聚类（MMC）（Reijntjes等人，2021年）。所有方法都依赖于使用数据驱动的方法将历史数据中的正常测量结果与异常测量结果分开。E-norms和E-Ref为预先按身高、年龄和其他重要因素分层的数据集生成参考限值，而MeRef和MMC则生成可用于计算参考限值的线性模型。
这些新颖方法生成的参考限值与使用传统方法从健康受试者测量结果计算出的参考限值非常相似（Dunker等人，2024年；Jabre等人，2015年；Nandedkar等人，2018年；Nandedkar等人，2021年；Reijntjes等人，2021年）。然而，这些方法从未直接进行过比较，其性能可能受多种因素影响，包括检查类型和历史数据库的特性。
我们的目标是在大量历史NCS数据上比较E-norms、E-Ref、MeRef和MMC，同时改变数据集的大小以及正常和异常测量结果的比例。
数据选取
数据选择
我们分析了1998至2018年间在挪威某家医院对24816名患者进行的所有连续NCS测量数据。为了涵盖不同测量难度的上肢和下肢神经，我们选择了29种最重要和最常用的运动和感觉NCS测量指标，包括正中神经、尺神经、桡神经、腓浅神经、腓神经和足底内侧神经的感觉传导速度和幅度。
排除过时的历史数据
我们的数据库包含24816名患者的628613条历史NCS测量数据，这些数据符合我们的纳入标准。在对照组中，680名患者的13291条测量数据符合纳入标准。详见表1和图3。
由于每种非线性方法有116个参考限值，每种线性方法有29个参考限值，因此这里仅展示总体趋势。详细表格见附录B。
讨论
本文研究了E-norms、E-Ref、MeRef和MMC在创建NCS参考限值方面的有效性，并使用Youden’s J统计量作为评估指标发现了这些方法之间的许多差异。性能不仅因神经类型和测量类型而异，还受可用历史数据量和数据集中异常测量比例的影响。
在比较分层模型E-norms和E-Ref的Youden’s J统计量时……
结论
利用历史数据计算参考限值的各种新颖方法之间存在显著差异。不同方法在不同情况下表现更好的原因尚不清楚，应进行来自不同医院的独立重复研究。没有一种方法在所有情况下都最为准确。或许采用动态方法（根据NCS测量类型和可用数据量调整使用的方法）能获得最佳效果。
伦理审查委员会批准
本研究已由挪威地区医学和健康研究伦理委员会（REK）作为质量项目进行审查，无需伦理批准（参考编号：185786）。
贡献
托马斯·西蒙·谢潘斯基（TSS）、彼得·莫·奥曼德（PMO）、奥伊斯泰因·邓克（?D）和克里斯蒂安·伯恩哈德·尼尔森（KBN）构思了这项研究。奥伊斯泰因·邓克（?D）、彼得·莫·奥曼德（PMO）、特隆德·桑德（TS）和克里斯蒂安·伯恩哈德·尼尔森（KBN）收集数据。托马斯·西蒙·谢潘斯基（TSS）、彼得·莫·奥曼德（PMO）、奥伊斯泰因·邓克（?D）、特隆德·桑德（TS）、马丁·坦内马特（MT）、罗伯特·雷因特耶斯（RR）、阿尼斯·亚齐迪（AY）、约翰·安克尔·兹瓦特（KB）、乔·贾布雷（JJ）和克里斯蒂安·伯恩哈德·尼尔森（KBN）进一步开发了方法论并处理/分析了数据。托马斯·西蒙·谢潘斯基（TSS）撰写了最终稿件并制作了表格和图表；所有作者均参与了最终稿件的修订和编辑。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的研究结果。
