annexin A1 在冠状病毒感染期间作为肺部炎症的关键调节因子

《Clinical Science》：Annexin A1 as a key modulator of lung inflammation during coronavirus infections

AnxA1抑制新冠病毒感染引起的肺部炎症并降低死亡率，其模拟肽Ac2-26与抗病毒药Remdesivir疗效相当。研究通过小鼠模型发现，AnxA1缺失加剧炎症和肺损伤，而Ac2-26通过调节中性粒细胞浸润和炎症介质减少组织损伤，同时不影响病毒控制能力。

　　在当前全球公共卫生挑战中，由SARS-CoV-2引起的冠状病毒疾病（即新冠）成为研究的重点。冠状病毒不仅对人类健康构成重大威胁，而且在多个动物模型中也表现出相似的病理特征，为研究其感染机制和开发潜在治疗策略提供了重要平台。本研究聚焦于一种名为Annexin A1（AnxA1）的蛋白质，探讨其在冠状病毒感染过程中所扮演的角色，以及其模拟肽Ac?-??作为靶向宿主的治疗策略的潜力。研究发现，AnxA1在感染过程中表达水平升高，并发生切割，这一现象与肺部炎症的加剧密切相关。通过分析不同实验模型，研究揭示了AnxA1在限制中性粒细胞浸润和肺部炎症中的关键作用，同时不影响宿主对病毒复制的控制能力。进一步实验表明，Ac?-??在减轻SARS-CoV-2感染导致的肺损伤和死亡率方面表现出显著效果，其保护作用与抗病毒药物Remdesivir相似，但其作用机制更侧重于抑制过度炎症反应，而非直接抑制病毒复制。

AnxA1是一种广泛存在于哺乳动物体内的蛋白质，其主要功能是促进炎症的解决过程。通过与Formyl Peptide Receptor 2（FPR2）结合，AnxA1能够调节多种炎症相关细胞的行为，包括中性粒细胞、巨噬细胞等。在感染过程中，AnxA1不仅能够减少炎症介质的过度释放，还能通过促进中性粒细胞的凋亡和吞噬作用，减轻组织损伤。这些作用机制表明，AnxA1在宿主对抗病毒感染中具有重要的调节功能。然而，随着感染的发展，AnxA1在某些情况下会发生切割，这一过程可能影响其功能，甚至可能在某些情况下促进炎症的持续。因此，理解AnxA1在感染过程中的动态变化及其功能调节，对于开发新的治疗策略至关重要。

在本研究中，研究人员利用两种不同的小鼠模型进行实验。第一种是野生型（WT）和AnxA1基因敲除（AnxA1KO）小鼠，通过鼻腔感染MHV-3（一种鼠源性贝塔冠状病毒），观察AnxA1在炎症过程中的作用。结果显示，AnxA1在感染后表达水平显著增加，特别是在支气管周围和血管周围区域，这些区域是炎症反应的主要发生地。相比之下，AnxA1KO小鼠表现出更严重的中性粒细胞浸润和肺部损伤，同时CXCL1的产生也明显增加。这表明，AnxA1的缺失会加剧感染引发的炎症反应，而其正常表达则有助于维持组织的稳态。

在第二种模型中，研究人员使用了K18-hACE2转基因小鼠，这些小鼠在上皮细胞中过表达人类ACE2蛋白，使其对SARS-CoV-2具有易感性。实验发现，SARS-CoV-2感染导致AnxA1在肺部的表达增加，并发生切割。这一现象与感染引起的肺部炎症反应相吻合。通过给予Ac?-??治疗，研究人员观察到肺部炎症和组织损伤显著减少，同时死亡率也得到控制。值得注意的是，Ac?-??的保护效果与Remdesivir相当，但其作用机制不同，主要在于调节炎症反应而非直接抑制病毒复制。

这些发现具有重要的临床意义。首先，AnxA1在宿主应对病毒感染过程中起到了关键的调节作用，其表达和切割模式可能为理解炎症反应的动态变化提供新的视角。其次，Ac?-??作为一种模拟肽，不仅能够有效减轻肺部炎症，还能够作为潜在的抗病毒治疗药物。这一结果提示，针对宿主炎症调节的治疗策略可能为新冠及其他冠状病毒感染提供新的治疗方向。此外，研究还指出，不同冠状病毒株在感染过程中可能引发不同的免疫反应模式，例如，某些变异株可能更倾向于引起中性粒细胞浸润，而另一些则可能导致巨噬细胞和单核细胞的显著增加。这种差异提示，在制定治疗策略时，需要考虑病毒的类型和感染阶段。

研究还强调了治疗时机的重要性。例如，在某些情况下，过早使用免疫调节药物可能会加剧感染，而适时使用则能够有效控制炎症反应，提高治疗效果。这种时间依赖性在许多研究中都有体现，例如，针对不同病毒感染的治疗方案需要根据感染的进展阶段进行调整。因此，在实际临床应用中，如何精准把握治疗时间窗口，将成为未来研究的重要方向。

尽管研究结果提供了重要的科学依据，但仍然存在一些局限性。例如，MHV-3并不是一种自然的呼吸道病毒感染，其在实验条件下引发的肺部疾病是通过鼻腔给药实现的。这可能与自然感染过程存在差异，因此在将这些发现应用于人类疾病时，需要进一步验证。此外，K18-hACE2小鼠虽然能够模拟SARS-CoV-2的感染过程，但其肺部的感染模式与人类存在差异，因为这些小鼠仅在上皮细胞中表达人类ACE2，而不会感染其他细胞类型。这可能影响对病毒与宿主免疫系统之间相互作用的全面理解。

本研究的结果不仅有助于加深对冠状病毒感染机制的认识，还为开发新的抗病毒治疗策略提供了重要的参考。随着全球范围内不断出现新的冠状病毒变异株，针对宿主炎症调节的治疗手段可能成为未来控制疫情的重要工具。此外，研究还指出，开发具有抗炎和抗病毒双重功能的药物，可能是提高治疗效果的关键。例如，通过将AnxA1模拟肽与现有的抗病毒药物联合使用，可能在不干扰病毒复制的前提下，更有效地控制感染引发的炎症反应，从而降低患者的死亡率和并发症风险。

在实际应用中，这些发现可以为未来的临床试验提供理论支持。例如，Ac?-??可能作为辅助治疗药物，用于减轻新冠患者肺部炎症，提高其生存率。同时，研究还表明，针对宿主炎症调节的药物可能适用于其他病毒感染，例如登革热、基孔肯雅病毒等，这为开发广谱抗炎药物提供了可能性。此外，研究还强调了对宿主免疫反应进行精准调控的重要性，这可能有助于减少不必要的免疫损伤，提高治疗的安全性和有效性。

总体而言，本研究通过多个实验模型，揭示了AnxA1在冠状病毒感染过程中的关键作用，以及其模拟肽Ac?-??在减轻炎症和保护宿主方面的潜力。这些发现不仅加深了对冠状病毒与宿主相互作用的理解，还为开发新的抗病毒治疗策略提供了重要的科学依据。未来的研究可以进一步探索AnxA1及其模拟肽在不同病毒类型和感染阶段的具体作用机制，并评估其在人类中的临床应用前景。同时，结合其他抗炎分子或抗病毒药物，可能能够开发出更加有效的联合治疗方案，为全球公共卫生提供新的解决方案。