综述：代谢稳态中的中枢瘦素通路

《Clinical Science》：Central leptin pathways in metabolic homeostasis

瘦素通过其长型受体LepRb激活JAK2-STAT3、SH2B1-PI3K等信号通路，抑制食欲并促进能量消耗及葡萄糖代谢，负反馈由SOCS3和PTP1B介导。研究揭示了下丘脑ARC、DMH和VMH等脑区及AgRP、POMC等神经元在瘦素信号传导中的作用，并探讨联合GLP-1受体激动剂治疗肥胖的潜力。

　　肥胖持续是全球范围内的重大健康问题，与代谢性疾病如2型糖尿病、心血管疾病以及某些癌症的发病率上升密切相关。在维持能量平衡的调控中，脂肪细胞分泌的一种激素——瘦素（leptin）起到了关键作用。瘦素作为中枢神经系统的重要信号分子，能够抑制食欲、增强能量消耗并维持血糖平衡。自瘦素被发现以来，大量研究揭示了其在代谢调节中的分子、细胞和生理机制。这些研究明确了瘦素信号在下丘脑和脑干中如何整合，以协调复杂的代谢反应。本文综述了目前对瘦素代谢作用的深入理解，重点探讨了瘦素受体激活所涉及的细胞内信号通路，并突出了不同神经元群体和脑区在瘦素调控中的多样性作用。

瘦素是一种由脂肪细胞分泌的激素，其分泌量与脂肪质量呈正相关，进入血液后通过作用于多种组织，尤其是中枢神经系统，来调控代谢过程。瘦素与它的受体——瘦素受体（LepR）结合后，会激活特定的信号通路，其中LepR的长型受体LepRb在瘦素调控能量平衡和葡萄糖代谢中具有核心作用。在大多数常见肥胖病例中，血液中瘦素水平升高，但其抑制食欲和减轻体重的效果却被削弱，这种现象被称为瘦素抵抗。这一悖论显著影响了我们对代谢调控的理解，并促使研究者深入探索肥胖相关的神经内分泌机制。当前的研究正致力于揭示导致瘦素抵抗的分子和细胞机制，以期找到新的治疗策略来对抗肥胖及其相关并发症。

瘦素受体的信号传导过程是瘦素发挥代谢作用的关键。瘦素与LepRb结合后，会引发一系列细胞内信号通路的激活。LepRb属于I型细胞因子受体家族，具有跨膜结构，包括细胞外的配体结合域、跨膜域和细胞内的信号域。当瘦素结合到LepRb的细胞外结构域时，会引发构象变化，从而促进JAK2（Janus激酶2）的募集。JAK2随后进行自身磷酸化，形成稳定的LepRb-JAK2复合物。激活的JAK2会磷酸化LepRb细胞内结构域中的关键酪氨酸残基，如Tyr985、Tyr1077和Tyr1138，这些残基为多种信号通路提供了结合位点。此外，瘦素信号通路还涉及多个其他关键蛋白，如SOCS3和PTP1B，它们在调控瘦素信号中发挥负反馈作用，导致瘦素抵抗。

在瘦素信号传导过程中，JAK2-STAT3通路是其主要的代谢调控机制。瘦素激活JAK2后，会招募STAT3（信号转导和转录激活因子3）至Tyr1138位点，并由JAK2进一步磷酸化。这种磷酸化促使STAT3进入细胞核，启动与能量平衡相关的基因转录。多项研究表明，JAK2-STAT3通路是瘦素调控能量平衡的核心机制。例如，Bates等人的研究发现，LepRb Tyr1138突变的瘦素信号通路缺陷小鼠表现出肥胖、过度进食和降低的冷耐受能力，强调了Tyr1138磷酸化在瘦素作用中的重要性。有趣的是，这些LepRb Tyr1138突变小鼠的胰岛素抵抗和葡萄糖耐受性有所改善，表明瘦素可能通过其他信号通路影响葡萄糖代谢。此外，Bates及其同事的研究发现，这些小鼠的甲状腺功能受损，同时表现出较低的UCP-1（解偶联蛋白1）表达，这提示甲状腺激素可能在瘦素介导的代谢平衡中发挥重要作用。

除了STAT3，另一些STAT家族成员如STAT5和STAT1也在瘦素信号传导中发挥作用。LepRb Tyr1077是STAT5募集的主要位点，但LepRb-STAT5对能量平衡的影响相对较小。尽管Tyr1077突变与轻微的脂肪增加有关，且STAT5敲除小鼠在成年后出现肥胖，但近期研究发现，STAT5在LepRb表达的神经元中的缺失并不会导致肥胖。相反，STAT1在LepRb Tyr1138位点的募集，其在LepRb神经元中的缺失并未改变能量平衡，这表明不同信号通路可能在瘦素的代谢作用中具有不同的功能。总体而言，这些研究确认了STAT3在瘦素调控中的核心地位。

瘦素信号传导的负调控机制是理解瘦素抵抗的重要部分。JAK2的去磷酸化是抑制LepRb细胞内信号传导的一种潜在机制，特别是在肥胖情况下。在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的下丘脑弓状核（ARC）中，瘦素对STAT3和ERK1/2的激活受到抑制，这可能是瘦素抵抗的一个关键因素。SOCS3（抑制细胞因子信号的3号蛋白）作为LepRb信号通路的重要负反馈调节因子，其表达水平的升高会抑制JAK2活性并削弱瘦素信号。在DIO小鼠中，SOCS3的表达水平在ARC中显著升高，这可能与瘦素信号的抑制有关。尽管SOCS3在全身或脑内缺失的小鼠表现出增强的瘦素敏感性和保护作用，但在LepRb神经元中的SOCS3缺失却未能有效防止DIO，但能减轻饮食诱导的胰岛素抵抗。这表明，不同神经元群体对SOCS3的反应可能因细胞异质性或补偿机制而有所不同。

PTP1B（蛋白酪氨酸磷酸酶1B）是另一个重要的负调控因子，它通过抑制JAK2和STAT3的磷酸化来减弱瘦素信号。全身或脑内PTP1B缺失的小鼠表现出对瘦素的高度敏感性，并且对肥胖具有抵抗力。特别地，LepRb神经元中的PTP1B缺失显著影响瘦素的代谢作用，而PTP1B在脂肪细胞中的缺失反而导致体重增加。这些发现强调了PTP1B在瘦素调控能量平衡中的关键作用。此外，其他分子如PTPN2、PTPε、EPAC1和内质网应激（ER stress）也被认为是瘦素信号通路的负调控因子，它们可能在肥胖相关瘦素抵抗的形成中起作用。

瘦素信号通路的其他决定因素包括SHP2-MAPKs和BBSome与纤毛的作用。SHP2（Src同源2结构域含磷酸酶2）通过与LepRb的Tyr985结合，激活ERK1/2（细胞外信号调节激酶1和2）通路，这对能量平衡至关重要。尽管LepRb Tyr985缺失导致瘦素信号的削弱，但SHP2的缺失却在前脑中导致早期肥胖，而其在POMC神经元中的缺失则引发轻微肥胖。这表明，SHP2-ERK通路在瘦素的代谢调控中具有重要的功能。另一方面，BBSome（Bardet-Biedl综合征蛋白复合物）和纤毛在瘦素信号传导中也扮演重要角色。纤毛作为细胞表面的感测结构，可能在瘦素抵抗和肥胖中起关键作用。例如，在ob/ob和db/db小鼠中，下丘脑的纤毛数量和长度均减少，而瘦素注射可改善这一状况，提高瘦素敏感性。BBSome的缺失会导致LepRb表面表达的减少，从而影响瘦素的代谢作用。然而，一些研究表明，纤毛的去除并不影响瘦素信号传导，这可能与BBSome在信号通路中的作用不依赖纤毛有关。

瘦素的中枢作用在能量平衡和葡萄糖代谢中具有深远影响。研究发现，瘦素受体缺失的小鼠表现出与瘦素缺乏相似的肥胖表型，这表明大脑在瘦素调控代谢中起核心作用。下丘脑的多个区域，包括ARC、DMH和VMH，都参与了瘦素对能量消耗的调控。例如，瘦素注射到DMH中可以提高体重减少小鼠的体温至正常水平，而DMH中LepRb的缺失则会导致能量消耗降低和体重增加。同样，在VMH中，LepRb的缺失会增加脂肪积累和血浆甘油三酯水平，而不影响食物摄入。这表明，VMH在瘦素调控能量消耗中也具有重要作用。此外，下丘脑的其他区域如PVH（室旁核）也参与了瘦素对能量消耗的调控，但其作用机制仍需进一步研究。

瘦素在调控葡萄糖代谢中的作用同样复杂。研究表明，瘦素可以促进外周组织的葡萄糖利用。例如，在瘦素缺乏的小鼠中，外源性瘦素治疗能够恢复高血糖状态，这表明瘦素对葡萄糖代谢具有直接作用。在瘦素缺乏小鼠中，瘦素的降低往往先于脂肪质量的减少，这进一步支持了瘦素对葡萄糖清除的直接效应。此外，瘦素在特定神经元中的再表达，如GABA能神经元或POMC神经元，可以显著降低血糖水平，而不影响体重。这表明，瘦素可能通过不同的神经元群体来调控葡萄糖代谢。在瘦素缺乏小鼠中，注射到VMH的瘦素能够激活交感神经，促进外周组织的葡萄糖摄取。这一过程可能需要ARC神经元的中介作用，因为瘦素注射到VMH会增加ARC中c-Fos的表达，但不会激活STAT3。这表明，瘦素可能通过不同的神经元亚群来调控葡萄糖代谢。

尽管瘦素的代谢作用已被广泛研究，但仍有许多关键问题尚未解决。例如，瘦素如何在不同性别、发育阶段、营养状态以及与其他激素和神经信号的相互作用中发挥作用？这些问题对于开发更精准和有效的抗肥胖疗法至关重要。此外，瘦素信号传导的复杂性也提示我们需要进一步探索其调控机制，以确定哪些分子和神经回路可以作为潜在的治疗靶点。当前的研究显示，瘦素信号传导的某些方面可能受到细胞自主机制的影响，如ARC中SOCS3的表达增加可能直接导致瘦素抵抗，而这一现象在其他脑区如DMH和VMH中并不明显。

在肥胖治疗方面，瘦素单药治疗的效果有限，尤其是在瘦素水平已经升高的患者中。因此，研究者开始探索联合治疗策略，如瘦素与GLP-1受体激动剂的结合。GLP-1受体激动剂已被证明是有效的减重药物，能够促进食欲抑制和改善葡萄糖调节。在动物模型中，瘦素与GLP-1的联合使用显示出比单一使用GLP-1更显著的减重效果。这种协同作用可能通过增强共同的信号通路或激活不同的饱腹感回路来实现。此外，GLP-1治疗可以减轻瘦素水平在减重维持期间的下降，从而防止体重反弹和葡萄糖调节紊乱。这一发现为未来开发联合疗法提供了新的思路。

瘦素的中枢作用不仅限于能量摄入和消耗，还涉及能量代谢的其他方面。例如，瘦素通过激活交感神经来促进脂肪组织的脂解作用，从而释放脂肪酸供能。此外，瘦素还通过影响肝脏、肌肉和脂肪组织的自主神经系统活动来调节葡萄糖代谢。尽管瘦素对能量平衡的调控机制已经有所揭示，但其在能量代谢中的具体作用仍需进一步研究。例如，瘦素如何通过不同的神经元群体和信号通路来协调能量消耗？如何通过调节瘦素信号来增强能量代谢？

未来的研究方向包括优化瘦素与其他药物的联合治疗方案，理解瘦素抵抗的分子和细胞机制，并定义瘦素促进代谢的神经通路。此外，探索如何通过促进瘦素从外周运输到大脑来恢复瘦素敏感性，可能为改善代谢健康提供新的策略。例如，下丘脑的tanycytes（下丘脑中的一种细胞）可能在瘦素的运输中起关键作用，因为它们能够将血液中的瘦素传递到下丘脑的靶向神经元。然而，瘦素在tanycytes中的运输机制仍存在争议。研究还发现，瘦素的运输受到LepR和血管生长因子受体的共同调控，而饮食诱导肥胖的小鼠中，这种运输功能受到损害，但通过血管生长因子的治疗可以部分恢复。

综上所述，瘦素在能量平衡和葡萄糖代谢中的作用复杂而多面。尽管瘦素单药治疗在某些特定病例中表现出良好的效果，但在普遍肥胖的情况下，瘦素抵抗仍然是一个重大挑战。因此，未来的研究需要进一步探索瘦素信号传导的分子和细胞机制，以确定如何克服瘦素抵抗并优化其治疗潜力。同时，结合其他激素和神经信号的研究也将为开发新的抗肥胖策略提供重要线索。通过深入了解瘦素的调控网络，我们有望找到更有效的治疗方法，以应对全球日益严重的肥胖问题及其相关并发症。