125I种子近距离放疗与PD-1抑制剂联合使用，在肝细胞癌中可引发强烈的抗肿瘤免疫反应

《Clinical and Translational Radiation Oncology》：125I seed brachytherapy synergized with PD-1 inhibitor imparts potent antitumor immune responses in hepatocellular carcinoma

肝癌免疫治疗新策略：125I种子植入联合PD-1抑制剂的协同效应

　　在当今癌症治疗领域，免疫疗法已经成为一种重要的治疗手段。然而，尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在多种癌症治疗中展现出良好的前景，但其在肝细胞癌（HCC）中的应用仍面临诸多挑战。HCC具有复杂的免疫抑制网络，这种网络使得免疫检查点抑制剂难以发挥应有的疗效。为了克服这一难题，研究人员提出了一种新的治疗方法——使用¹²⁵I种子进行近距离放射治疗，旨在重新编程这些抑制性淋巴细胞亚群，从而与PD-1抑制剂协同作用，产生更强的抗肿瘤免疫反应。

### 免疫抑制网络与治疗挑战

HCC的免疫微环境充满了多种非实质细胞，如肝窦内皮细胞和库普弗细胞（KCs），这些细胞共同构成了一个高度免疫抑制的环境。这种环境能够抑制机体的免疫反应，使得HCC对免疫检查点抑制剂的反应变得有限。因此，提高免疫检查点抑制剂的疗效成为当前研究的重点。研究团队通过构建小鼠的异位和皮下HCC模型，观察了¹²⁵I种子近距离放射治疗对肿瘤微环境的影响。实验结果表明，¹²⁵I种子的照射能够逆转髓系细胞的聚集，防止其分化为具有抑制作用的树突状细胞（DCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）。这一过程不仅激活了T细胞介导的免疫反应，还增强了对PD-1抑制剂的敏感性。

### 实验方法与结果

为了验证¹²⁵I种子近距离放射治疗的效果，研究人员采用了多种实验方法。其中包括使用流式细胞术（FC）和TdT介导的dUTP缺口末端标记（TUNEL）检测肿瘤细胞和组织的凋亡情况。同时，利用流式细胞仪（FCM）、共聚焦荧光显微镜、ELISA、化学发光分析和免疫荧光（IF）等技术，检测了免疫原性细胞死亡（ICD）分子和免疫检查点的表达情况。此外，通过FC和多色免疫荧光（PIF）分析了淋巴细胞亚群的变化，以及细胞因子的释放情况。

实验结果显示，¹²⁵I种子的照射能够显著减少肿瘤体积，并延长小鼠的生存时间。特别是在与PD-1抑制剂联合使用时，这种治疗策略能够诱导强烈的抗肿瘤免疫反应，包括罕见的“远距效应”（abscopal effect），即未被照射的远端肿瘤也受到抑制，以及产生记忆性免疫，从而抵抗肿瘤的复发和转移。研究人员还通过转录组测序（RNA-seq）分析了肿瘤组织中的基因表达变化，发现大约有4057个差异表达基因（DEGs），其中一些与免疫检查点和肿瘤进展相关。这些结果进一步支持了¹²⁵I种子近距离放射治疗在激活抗肿瘤免疫方面的潜力。

### 免疫细胞的变化与功能

在实验中，研究人员观察到¹²⁵I种子照射后，CD8⁺ T细胞的比例显著增加，而调节性T细胞（Tregs）、MDSCs和M2型巨噬细胞的比例则明显减少。这表明，¹²⁵I种子的照射不仅促进了T细胞的激活，还抑制了免疫抑制性细胞的生成。此外，DCs的成熟程度也得到了提升，这有助于增强抗原呈递，从而激活T细胞的免疫反应。这些变化在皮下和异位肿瘤模型中均得到了验证，说明¹²⁵I种子的治疗效果具有一定的普遍性。

### 联合治疗的效果与机制

为了进一步探讨¹²⁵I种子近距离放射治疗与PD-1抑制剂联合使用的效果，研究人员构建了双侧肿瘤模型，以观察“远距效应”。结果显示，联合治疗不仅有效抑制了原发肿瘤的生长，还显著减少了远端肿瘤的体积，表明这种治疗策略能够激活系统性的免疫反应。此外，通过检测细胞因子的水平，研究人员发现联合治疗组的TNF-α和IFN-γ分泌量显著增加，这进一步证实了联合治疗能够增强免疫反应，促进抗肿瘤效应。

在免疫记忆效应方面，研究人员构建了再挑战肿瘤模型，以评估治疗后的长期免疫效果。结果显示，接受联合治疗的小鼠在再次接种肿瘤细胞后，其肿瘤生长受到显著抑制，生存时间延长。通过流式细胞术分析，发现CD8⁺和CD4⁺ T细胞中，效应记忆细胞（Tem）的比例增加，而中央记忆细胞（Tcm）的比例减少，表明治疗能够促进T细胞向记忆性细胞的转化。这种转化有助于机体在再次遇到肿瘤抗原时迅速反应，从而有效抵抗肿瘤的复发和转移。

### 治疗策略的前景与挑战

尽管¹²⁵I种子近距离放射治疗在HCC治疗中展现出良好的前景，但其在临床应用中仍面临一些挑战。例如，动物模型的样本量较小，可能影响统计的可靠性。为了克服这一问题，研究团队计划扩大样本量，并加强质量控制。此外，他们还计划将研究扩展到人类样本，以进一步验证该方法的临床有效性。通过与多个医疗中心合作，收集匹配的人类肿瘤样本，并严格遵守伦理和质量标准，以确保研究的科学性和可靠性。

### 结论与展望

综上所述，这项研究揭示了¹²⁵I种子近距离放射治疗在HCC免疫治疗中的重要作用。通过逆转髓系细胞的积累和异常分化，这种治疗策略能够有效激活抗肿瘤免疫反应，提高PD-1抑制剂的疗效。未来，随着研究的深入和临床试验的推进，¹²⁵I种子近距离放射治疗有望成为HCC免疫治疗的一种新方法，为提高免疫治疗效果提供新的理论基础和实践框架。此外，该研究还为其他类型的放射治疗，如外部照射放射治疗（EBRT）与PD-1抑制剂的联合应用提供了重要的参考价值，尤其是在增强免疫治疗效果方面。通过进一步的研究和临床试验，这种新型治疗策略有望在未来为HCC患者带来更好的治疗效果和生存质量。