一种基于氧化透明质酸的pH敏感智能水凝胶，具有协同抗菌性能

《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：A pH-sensitive smart hydrogel based on oxidized hyaluronic acid with synergistic antibacterial properties

铂基材料因催化活性和抗氧化性被应用于皮肤护理，但存在靶向性差和疗效不足的问题。本研究通过将马黛茶苷（MAD）修饰到铂颗粒表面并封装于脂质体中，开发出Pt-MAD脂质体系。体外实验表明其显著优于传统Pt-PVP脂质体，能有效抑制TNF-α、IL-1β、IL-17等炎症介质，并通过稳定神经源性炎症通路维持表皮屏障功能。AI对接模拟证实Pt-MAD对TRPV1、TRPA1、NK1R、H1R、ETAR等关键受体有强结合力。

　　铂基材料因其多样的生物活性而在医学和化妆品领域备受关注。然而，在护肤应用中，它们的使用受到靶向性和治疗炎症及感官刺激效果不佳的限制。为了克服这些局限性，本研究开发了一种以植物来源的活性成分——马德卡素（Madecassoside，简称MAD）修饰的铂纳米颗粒（Pt-MAD），并将其封装在脂质体中，以提高分散稳定性和透皮传递效率。该系统旨在为敏感性皮肤提供一种更有效的治疗策略，通过精准调节炎症介质，增强抗炎和神经舒缓效果，同时支持表皮屏障的稳定。

皮肤作为人体抵御外界环境压力的第一道防线，其屏障功能一旦受损，将导致不适、炎症和过敏反应，尤其是在敏感性皮肤人群中更为明显。临床研究表明，敏感性皮肤对非病理刺激表现出过度反应，常表现为灼热、刺痛、瘙痒、紧绷感和红斑，有时还伴随脱屑或干燥。这些症状不仅影响皮肤的正常功能，还显著降低了生活质量，甚至引发心理压力。敏感性皮肤的病理机制涉及多个层面，包括屏障功能障碍、神经血管高反应性和免疫炎症的放大效应。如图1所示，屏障功能的受损会增加皮肤神经末梢对外界刺激的暴露，从而激活一系列感官和炎症受体，如瞬时受体电位香草酸1型（TRPV1）、瞬时受体电位锚蛋白1型（TRPA1）和内皮素受体A（ETAR）。这些受体的激活会导致神经肽如物质P和降钙素基因相关肽（CGRP）的释放，通过神经激肽-1受体（NK1R）引发钙离子内流、肥大细胞脱颗粒和血管扩张等反应。此外，组胺H1受体（H1R）也会被激活，促进瘙痒的传递和神经性炎症的发生。这些相互关联的通路形成了一种炎症反应的正反馈循环，从而导致红斑、肿胀、疼痛和瘙痒等临床表现。因此，针对炎症和神经性机制的治疗策略对于敏感性皮肤护理至关重要。

近年来，贵金属材料在生物医学和化妆品领域的研究取得了显著进展。铂基纳米颗粒因其催化活性、稳定性、抗氧化特性和酶模拟活性，被广泛应用于催化、生物医学和化妆品领域。这些纳米颗粒能够有效清除活性氧（ROS），缓解紫外线诱导的氧化损伤，使其成为抗衰老和皮肤舒缓配方中的理想成分。在皮肤护理方面，铂基纳米颗粒已被证明具有减少氧化应激和皮肤刺激的潜力，尤其是在敏感性皮肤的治疗中。最近的研究还发现，富含缺陷的铂纳米线纳米酶在慢性皮肤疾病如银屑病和玫瑰痤疮的治疗中表现出增强的ROS清除能力和抗炎作用。然而，传统的铂纳米颗粒缺乏对细胞受体的靶向性，因此在调节神经性炎症通路方面效果有限，这限制了其在急性敏感性皮肤反应中的应用潜力。

为了提高铂纳米颗粒的稳定性、生物利用度和细胞靶向性，研究人员尝试了多种表面修饰策略，包括使用配体、聚合物、肽和植物来源的化合物进行修饰。例如，Hagar等人开发了一种通过钠3-巯基-1-丙烷磺酸（3MPS）修饰的金纳米颗粒（Au-3MPS），用于非毒性地传递甲氨蝶呤以治疗银屑病。Xiong等人发现，植物化学涂层可以提高银纳米颗粒（AgNPs）的生物相容性和抗菌性能。由于其良好的稳定性和生物相容性，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）仍然是合成胶体纳米颗粒中最常用的表面修饰剂之一，特别是在铂纳米颗粒的制备中。然而，PVP修饰的铂纳米颗粒（Pt-PVP）缺乏对细胞受体的特异性，限制了其治疗效果。相比之下，使用生物活性配体进行修饰已被证明能够显著增强对受体的特异性，从而提高治疗效果。例如，用叶酸修饰的铂纳米颗粒在叶酸受体过表达的癌细胞中表现出更高的摄取能力，而肽修饰的铂纳米颗粒则实现了更有效的线粒体定位和光热效应。此外，铂纳米颗粒与化疗药物如多柔比星结合后，表现出增强的对乳腺癌细胞（如MCF-7和MDA-MB-231）的细胞毒性。Zhang等人发现，使用睡莲花提取物作为包覆和还原剂合成的铂纳米颗粒，显著抑制了酪氨酸酶活性和紫外线B诱导的黑色素生成。这些研究结果表明，通过表面工程对铂纳米颗粒进行修饰，是增强其生物功能和拓展其在皮肤治疗中应用潜力的有效策略。

植物来源的活性成分因其多样化的生物活性和良好的生物相容性，在皮肤护理和化妆品科学中日益受到重视。这些成分通常表现出抗氧化、抗炎和皮肤修复等多种功能。其中，马德卡素（MAD）是一种从水真菌（Centella asiatica）中提取的三萜类化合物，具有显著的保湿、抗氧化、抗炎和促进伤口愈合的作用。MAD已被广泛用于治疗烧伤、疤痕和皮炎，并在敏感性皮肤产品中得到广泛应用。基于其广泛的生物活性，我们假设通过将MAD修饰在铂纳米颗粒表面，可以将MAD的生物活性与铂的催化和抗炎特性相结合，同时引入与神经性炎症通路相关的受体特异性相互作用，如TRPV1、TRPA1、NK1R、H1R和ETAR。

在本研究中，我们通过表面修饰将MAD引入铂纳米颗粒，从而增强其对受体的靶向性和抗炎效果。为了进一步提高胶体稳定性及透皮渗透能力，我们将其封装在磷脂基脂质体中。脂质体作为一种生物相容性良好的载体，被广泛用于保护活性成分、提高其穿透角质层的能力以及延长其在皮肤组织中的保留时间。在体外实验中，Pt-MAD脂质体表现出显著优于传统Pt-PVP脂质体的效果，能够有效降低与皮肤超敏反应相关的炎症和神经性标志物的表达水平。为了深入了解其作用机制，我们采用了人工智能驱动的分子对接模拟技术，评估Pt-MAD与五种感官和炎症受体的结合亲和力。模拟结果证实，MAD的修饰增强了受体结合能力，从而支持了观察到的治疗效果。这些发现表明，Pt-MAD脂质体具有作为敏感性皮肤治疗策略的潜力，能够实现精准靶向并有效缓解皮肤炎症。

为了全面评估Pt-MAD系统的性能，我们还进行了多种补充实验。其中包括Pt-MAD纳米颗粒和脂质体的长期稳定性测试、体外透皮渗透实验、斑马鱼模型中炎症因子的表达分析、Pt纳米颗粒的DPPH自由基清除能力测试、Pt-MAD脂质体的剂量-反应实验、通过Claudin-1表达评估的屏障修复实验、正常人表皮角质形成细胞（NHEK）中的细胞毒性测试、线虫模型中的食物摄入（清除）实验以及鸡胚绒毛膜（CAM）模型中的皮肤刺激实验。这些实验不仅验证了Pt-MAD系统在体外环境中的有效性，还提供了其在体内应用的潜在支持。通过这些实验，我们进一步确认了Pt-MAD脂质体在调节炎症反应、促进皮肤屏障修复和缓解敏感性皮肤症状方面的优异表现。

此外，我们还评估了Pt-MAD系统的生物安全性和细胞毒性。实验结果表明，Pt-MAD在正常人表皮角质形成细胞（NHEK）中表现出较低的细胞毒性，说明其在安全范围内具有应用潜力。这与MAD的天然来源及其良好的生物相容性密切相关。同时，Pt-MAD在体外实验中展现出优异的抗氧化能力，这使其在抗衰老和皮肤修复方面具有重要价值。结合这些特性，Pt-MAD系统不仅能够有效缓解敏感性皮肤的炎症反应，还能通过调节神经性炎症通路，减少皮肤刺激和不适感。

本研究的创新之处在于，通过将植物来源的活性成分与贵金属材料结合，实现了对敏感性皮肤炎症机制的精准干预。这一策略不仅提高了铂纳米颗粒的生物活性，还通过脂质体的封装增强了其在皮肤中的稳定性和渗透性。通过人工智能辅助的分子对接模拟，我们进一步揭示了Pt-MAD在调节关键炎症受体方面的作用机制，为其在敏感性皮肤护理中的应用提供了理论支持。这一发现表明，通过表面修饰和脂质体封装，铂纳米颗粒可以成为一种高效、安全且具有靶向性的皮肤护理材料。

在本研究中，我们采用了一系列先进的材料合成和表征技术，以确保Pt-MAD系统的高质量和稳定性。通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）分析，我们确认了MAD成功修饰在铂纳米颗粒表面。此外，我们还利用扫描电子显微镜（SEM）和透射电子显微镜（TEM）对Pt-MAD纳米颗粒的形貌和尺寸进行了详细分析，以确保其在皮肤应用中的适用性。通过动态光散射（DLS）技术，我们评估了Pt-MAD脂质体的分散稳定性，确保其在使用过程中不会发生聚集或沉淀。这些表征结果不仅验证了Pt-MAD系统的物理特性，还为其在皮肤护理中的应用提供了重要的数据支持。

在实验设计方面，我们采用了一种系统化的方法，以确保研究结果的可靠性和可重复性。首先，我们通过体外实验评估了Pt-MAD系统在炎症反应和神经性刺激方面的效果，使用了多种细胞模型和炎症因子检测方法。随后，我们通过体内实验进一步验证了其在敏感性皮肤中的应用潜力，采用了斑马鱼和鸡胚绒毛膜模型，以模拟人体皮肤的炎症反应和屏障修复过程。这些实验不仅提供了Pt-MAD系统在体外和体内环境中的有效性证据，还为其在实际应用中的可行性提供了支持。

此外，我们还考虑了Pt-MAD系统的实际应用价值。通过优化其表面修饰和脂质体封装工艺，我们确保了其在皮肤护理中的适用性。实验结果表明，Pt-MAD系统在体外和体内环境中均表现出良好的稳定性和生物相容性，说明其在实际应用中具有较高的可行性。同时，Pt-MAD系统在减少炎症反应和缓解皮肤刺激方面的效果显著优于传统Pt-PVP系统，表明其在敏感性皮肤护理中的潜在优势。这一发现不仅为敏感性皮肤的治疗提供了新的思路，也为贵金属材料在皮肤护理领域的应用拓展了新的方向。

在研究过程中，我们还特别关注了Pt-MAD系统的安全性和环境影响。通过细胞毒性测试和环境相容性评估，我们确认了Pt-MAD系统在使用过程中对正常细胞的低毒性，同时具备良好的环境适应性。这为Pt-MAD系统的广泛应用提供了重要的支持。此外，我们还评估了Pt-MAD系统在不同皮肤类型中的适用性，包括正常皮肤和敏感性皮肤。实验结果表明，Pt-MAD系统在不同皮肤类型中均表现出良好的效果，说明其具有广泛的适用性。

综上所述，本研究开发了一种基于铂纳米颗粒的新型脂质体系统（Pt-MAD脂质体），通过将MAD修饰在铂纳米颗粒表面并将其封装在脂质体中，实现了对敏感性皮肤炎症机制的精准干预。该系统在体外和体内实验中均表现出优异的抗炎和神经舒缓效果，同时具备良好的分散稳定性和透皮渗透能力。通过人工智能辅助的分子对接模拟，我们进一步揭示了Pt-MAD在调节关键炎症受体方面的作用机制，为其在敏感性皮肤护理中的应用提供了理论支持。这些研究结果不仅为敏感性皮肤的治疗提供了新的思路，也为贵金属材料在皮肤护理领域的应用拓展了新的方向。未来的研究将进一步探索Pt-MAD系统在不同皮肤疾病中的应用潜力，以及其在不同环境条件下的稳定性。这些工作将为敏感性皮肤护理的创新发展提供重要的科学依据和技术支持。