Zn/Mg/Cu共掺杂的Ti-6Al-4V合金能够同时调节免疫反应并促进骨生成

《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》：Zn/Mg/Cu co-doped Ti-6Al-4V alloy simultaneously modulates immune responses and stimulates osteogenesis.

病毒样纳米颗粒（VLP）通过靶向黏液上皮细胞中的M细胞增强抗原递送效率，激活树突状细胞（DCs），促进分泌免疫球蛋白A（s-IgA）和细胞因子，并激活MYD88/NF-κB信号通路，提升黏膜和系统性免疫应答。

　　在现代医学和免疫学研究中，疫苗的开发与优化一直是提升疾病预防效果的重要课题。特别是在应对那些通过呼吸道传播的病原体时，黏膜免疫系统的激活显得尤为重要。黏膜免疫作为机体抵御外界病原体的第一道防线，主要通过分泌型免疫球蛋白A（s-IgA）等免疫因子实现。这些免疫因子不仅在局部黏膜组织中发挥作用，还能够通过血液系统影响全身免疫反应。因此，如何有效增强黏膜免疫反应，成为疫苗研究领域的重要方向。

传统的疫苗接种方式通常依赖于注射途径，虽然效果显著，但存在一定的局限性，比如需要专业人员操作、可能引起局部不适以及无法在黏膜部位直接激活免疫系统等。相比之下，鼻内接种作为一种非侵入性、便捷的免疫方式，能够直接作用于呼吸道黏膜，从而诱导局部和全身的免疫反应。然而，鼻腔内的黏膜屏障对疫苗成分的吸收存在显著的阻碍，这使得许多疫苗在鼻内接种时难以达到预期的免疫效果。因此，开发能够有效突破这一屏障的新型疫苗递送系统，是当前研究的热点。

在这一背景下，研究人员提出了一种基于病毒样纳米颗粒（VLP）的新型纳米递送平台。该平台通过引入特定的靶向肽，如iRGD（RGDKGPDC），能够提高疫苗成分在鼻腔黏膜中的摄取效率，并促进其向淋巴结的转运。iRGD肽因其对M细胞的高度亲和性而受到关注，M细胞是一种特殊的上皮细胞，主要分布在鼻咽相关淋巴组织（NALT）的淋巴滤泡中，以及覆盖鼻甲表面的上皮组织中。这些细胞在黏膜免疫中扮演着关键角色，能够通过吞噬和呈递抗原，激活免疫系统，从而引发针对特定病原体的免疫应答。因此，通过靶向M细胞，可以显著提高疫苗在鼻内接种后的免疫诱导能力。

本研究采用牛血清白蛋白（BSA）作为模型抗原，将其与iRGD肽结合到VLP表面，形成VLP-BSA-iRGD纳米颗粒。这一设计不仅保留了VLP的病毒样形态和大小，还赋予其靶向M细胞的能力。通过一系列实验，研究人员验证了该纳米颗粒在体外和体内模型中的免疫增强效果。在体外实验中，VLP-BSA-iRGD纳米颗粒被发现能够显著提高树突状细胞（DCs）的摄取能力，并促进其向淋巴结的迁移。而在体内实验中，该纳米颗粒被证明能够增强CCL20的分泌，这是一种在免疫细胞迁移中起重要作用的趋化因子，同时也能够激活DCs，从而进一步提升免疫应答的强度。

除了增强DCs的激活能力，VLP-BSA-iRGD纳米颗粒还表现出改善抗原渗透性的潜力。研究人员发现，该纳米颗粒能够通过干扰上皮细胞中紧密连接蛋白ZO-1的分布，从而促进抗原向黏膜下组织的扩散。这一特性对于提高鼻内接种疫苗的免疫效果至关重要，因为抗原能否有效穿透上皮屏障，直接影响其是否能够被免疫细胞识别和处理。通过优化纳米颗粒的结构和表面修饰，研究人员成功克服了传统疫苗在鼻内接种时面临的渗透性障碍，从而实现了更高效的抗原递送。

此外，研究还揭示了VLP-BSA-iRGD纳米颗粒在激活免疫系统过程中所涉及的分子机制。实验结果表明，该纳米颗粒能够显著上调DCs中Toll样受体（TLR）2和TLR4的表达，并激活MYD88/NF-κB信号通路。这些受体和信号通路在识别病原体相关分子模式（PAMPs）和启动免疫反应中起着核心作用。通过激活这些通路，VLP-BSA-iRGD纳米颗粒能够增强DCs的成熟度和功能，使其更有效地呈递抗原，从而诱导更强的体液免疫和细胞免疫反应。这一发现为理解纳米颗粒如何通过靶向M细胞和激活免疫信号通路来增强免疫反应提供了重要的理论依据。

在实际应用方面，VLP-BSA-iRGD纳米颗粒不仅适用于BSA这一模型抗原，还展现出广泛的应用前景。由于其结构的可调性和靶向能力，该平台可以被进一步优化，以适应多种蛋白质亚单位疫苗的需求。例如，针对流感病毒、新冠病毒或其他呼吸道病原体的疫苗，都可以利用这一平台实现更高效的鼻内接种。此外，该平台还可以与其他免疫增强剂结合，形成更复杂的疫苗系统，以应对不同类型的感染和免疫挑战。

从技术角度来看，VLP-BSA-iRGD纳米颗粒的合成和表征是本研究的重要组成部分。研究人员通过单胶束外延生长策略，成功制备了具有病毒样形态的二氧化硅纳米颗粒。这些纳米颗粒不仅在形态和尺寸上与天然病毒相似，还具备良好的生物相容性和稳定性。在合成过程中，研究人员还优化了反应条件，以确保纳米颗粒的均匀性和功能化效率。通过荧光显微镜和流式细胞术等手段，研究人员进一步验证了纳米颗粒的靶向性和摄取能力，为后续的免疫实验提供了可靠的基础。

在免疫评估方面，研究人员采用了一系列先进的实验模型，包括体外共培养模型和体内免疫实验。体外共培养模型用于模拟黏膜相关淋巴组织（MALT）中的抗原呈递过程，而体内实验则评估了纳米颗粒在小鼠模型中的免疫诱导效果。这些实验不仅验证了VLP-BSA-iRGD纳米颗粒的免疫增强能力，还揭示了其在不同免疫细胞之间的相互作用机制。例如，通过观察DCs的激活状态和免疫因子的分泌情况，研究人员能够更全面地了解纳米颗粒如何影响免疫系统的功能。

尽管本研究取得了显著的成果，但仍有一些问题需要进一步探讨。例如，VLP-BSA-iRGD纳米颗粒在人体中的免疫效果是否与小鼠模型一致，以及其在长期免疫中的稳定性如何。此外，该平台是否能够与其他疫苗成分结合，以进一步提高免疫效果，也是未来研究的重要方向。在临床应用方面，研究人员还需要进行更多的安全性评估，以确保该纳米递送系统不会对机体造成不良影响。

综上所述，VLP-BSA-iRGD纳米颗粒作为一种新型的疫苗递送系统，具有显著的免疫增强潜力。通过靶向M细胞和优化纳米结构，该平台能够有效突破鼻腔黏膜屏障，提高抗原的摄取和转运效率，从而诱导更强的免疫反应。本研究的结果不仅为黏膜免疫疫苗的开发提供了新的思路，也为纳米技术在疫苗领域的应用开辟了新的可能性。未来的研究可以进一步探索该平台在不同疫苗中的应用效果，并推动其向临床转化，为人类健康提供更有效的免疫解决方案。