在细胞模型和斑马鱼模型中，酚类物质的暴露通过细胞外信号调节激酶（ERSK）/p38/缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）通路促进与肿瘤相关的信号传导和血管形成

《Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology & Pharmacology》：Phenol exposure promotes tumor-related signaling and blood vessel formation through the extracellular signal-regulated kinase/p38/hypoxia-inducible factor-1α pathway in cellular and zebrafish models

苯酚通过激活ERK/p38-HIF-1α信号轴促进肿瘤细胞迁移和血管生成，在B16F10和LL2细胞系及斑马鱼模型中验证了剂量依赖性效应，揭示了环境苯酚对肿瘤进展的潜在机制。

　　本研究探讨了酚类化合物在环境相关浓度下对细胞机制的影响，尤其是与肿瘤进展相关的生物行为。酚是一种常见的水体污染物，其来源包括工业排放、塑料制造、农药合成、制药过程以及个人护理产品的广泛使用和处置。由于其高溶解性和环境持久性，酚在自然环境中频繁出现，成为生态和健康风险的重要关注点。尽管酚的急性毒性已被广泛记录，但在环境浓度下的长期影响，特别是其对肿瘤相关细胞机制的调控作用，仍需进一步研究。

酚类化合物在环境中的广泛存在使其成为生态和健康风险的重要因素。研究发现，酚在某些地表水体中的浓度可高达2110 μg/L（约22.4 μM），这已经超过了生态安全的阈值，主要来源于工业废水。在阿尔巴尼亚的人工湖泊中，酚的浓度甚至更高，通常超过3.4 ppm（约36 μM），最高可达8–12 ppm（约85–128 μM）。此外，酚的衍生物，如氯酚、双酚A和硝基酚，也常被检测到，这些化合物在环境中可能对海洋生物和人类健康产生显著影响，包括皮肤和呼吸系统疾病以及癌症的发展。值得注意的是，氯酚已被证明通过抑制免疫系统功能来促进癌症的发生。

酚的暴露途径包括皮肤接触、吸入和摄入，其可能通过诱导氧化应激和调控肿瘤微环境中的信号通路来影响生物体。研究指出，即使在较低的环境暴露水平下，酚也可能干扰与肿瘤发生相关的关键生物系统。例如，酚可能通过激活ERK和p38等信号通路，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，同时增加血管内皮生长因子（VEGF）的表达，进而推动血管生成。这些分子事件共同作用，可能在体外和体内环境中增强肿瘤的生长和扩散能力。

在肿瘤生物学中，转移是导致癌症相关死亡的主要原因，也是长期患者生存的重要障碍。转移过程通常涉及上皮-间质转化（EMT），即上皮细胞获得间质细胞的特性，从而增强其迁移和侵袭能力。EMT受到多种转录因子的调控，如Snail、Slug和ZEB1等，这些因子通过降低E-钙粘蛋白（E-cadherin）的表达和增加波形蛋白（Vimentin）的水平来促进细胞的转化。EMT的调控涉及多个信号通路，尤其是转化生长因子-β（TGF-β）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路。此外，肿瘤微环境中的缺氧和旁分泌信号也协同促进转移和新血管形成。

在缺氧条件下，HIF-1α的表达通常增加，从而促进VEGF的分泌，支持新血管的形成。这一过程不仅为肿瘤提供必要的营养，还增强细胞的存活能力，从而促进肿瘤的生长和扩散。由于转移调控的复杂性，EMT和血管生成的上游驱动因素被视为癌症发展中的关键枢纽。因此，研究者提出了一个假设：酚可能通过激活MAPK–HIF-1α信号轴，作为环境驱动因素促进肿瘤转移，进而推动血管生成和EMT。

本研究使用了B16F10黑色素瘤细胞和LL2肺癌细胞作为体外模型，并结合斑马鱼异种移植模型来评估酚在环境暴露条件下的影响。通过这些模型，研究者发现酚在0–125 μM的浓度范围内对细胞存活和迁移能力具有剂量依赖性的影响。例如，在B16F10细胞中，62.5和125 μM的酚处理显著提高了细胞的存活率，而较低浓度的酚则可能对细胞产生不同的影响。这些结果表明，酚在不同浓度下可能通过不同的机制影响细胞行为。

在LL2肺癌细胞中，酚的暴露同样引发了细胞迁移和侵袭能力的增强。同时，研究者观察到VEGF的表达水平在酚处理后显著上升，这进一步支持了酚在促进血管生成方面的潜在作用。此外，EMT相关标志物的表达变化也表明酚可能通过调控EMT过程来影响肿瘤的转移能力。这些分子事件的综合影响可能在体外和体内环境中增强肿瘤的生长和扩散。

斑马鱼异种移植模型为研究酚在环境暴露条件下的影响提供了重要的补充。斑马鱼作为一种模式生物，具有与人类相似的生理结构和基因表达，因此能够有效地模拟环境污染物对生物体的影响。研究者利用这一模型，验证了酚在体外和体内环境中对肿瘤相关行为的调控作用。通过结合细胞模型和斑马鱼模型，研究者能够更全面地理解酚在环境暴露条件下的潜在危害。

研究结果表明，酚在环境相关浓度下可能通过激活ERK和p38信号通路，促进HIF-1α的表达，进而增强VEGF的分泌和EMT的发生。这些分子机制共同作用，可能在体外和体内环境中促进肿瘤细胞的迁移和血管生成。此外，研究还指出，酚的暴露可能与其他持久性有机污染物（如全氟和多氟烷基物质）协同作用，增加与激素相关恶性肿瘤的风险，如乳腺癌和卵巢癌。

在讨论部分，研究者进一步探讨了酚作为环境污染物的潜在危害。他们指出，酚的广泛存在和其对生物体的多种影响，使其成为生态和健康风险的重要因素。研究结果不仅提供了酚促进肿瘤进展的分子机制，还强调了结合分子生物标志物和水生脊椎动物模型在评估持久性有机污染物生态和毒理风险中的重要性。通过这种综合方法，研究者能够更准确地评估酚在环境中的影响，并为相关政策制定和环境保护提供科学依据。

此外，研究者还讨论了酚在不同暴露浓度下的作用机制。他们指出，酚在低浓度下的影响可能与高浓度下的作用不同，因此需要进一步研究不同浓度下的具体机制。这可能有助于更全面地理解酚对生物体的影响，并为制定更有效的环境管理和健康保护措施提供参考。

研究的结论强调了酚在环境中的广泛存在及其对肿瘤进展的潜在促进作用。通过使用B16F10黑色素瘤细胞、LL2肺癌细胞和斑马鱼异种移植模型，研究者展示了酚在不同浓度下对细胞行为的调控作用。这些结果不仅揭示了酚在促进肿瘤转移和血管生成中的分子机制，还为评估环境污染物对生态和健康的影响提供了新的视角。研究者建议，未来的研究应进一步探索酚与其他污染物的协同作用，以及其在不同环境条件下的具体影响机制，以更好地理解和应对环境污染物带来的健康风险。

研究的贡献不仅在于揭示了酚对肿瘤相关细胞机制的影响，还在于其方法论上的创新。通过结合体外细胞模型和体内斑马鱼模型，研究者能够更全面地评估酚在环境暴露条件下的影响。这种综合方法为环境毒理学研究提供了新的工具和思路，有助于更准确地预测和评估环境污染物对生态系统和人类健康的潜在危害。同时，研究结果也为相关领域的进一步研究奠定了基础，特别是在探索环境污染物与肿瘤进展之间的复杂关系方面。