特发性心房颤动的触发机制与维持机制：一项多尺度计算模拟研究

《Computer Methods and Programs in Biomedicine》：Triggers and maintenance of idiopathic atrial fibrillation: A multiscale computational simulation study

特发性房颤（IAF）的启动需要同时缩短有效不应期（AERP）和降低传导速度（ATC），维持心律失常复杂性的关键因素是高频率刺激和慢传导，房间隔是主要触发区域。

　　

连欣|李海英|陈彦红|于世琪|何林生|吴健

清华大学深圳国际研究生院生物制药与健康工程学院，中国深圳，518055

摘要

背景与目的

特发性心房颤动（IAF）与电重构有关，但目前缺乏能够分离候选风险因素各自贡献的前瞻性临床队列数据。为填补这一空白，我们利用计算机模拟来阐明IAF的机制和相互作用。

方法

我们构建了一个多尺度心房计算模型，该模型结合了离子通道动力学、细胞电生理学和组织层面的传导特性。心房组织电导率（ATC）、心房有效不应期（AERP）和窦性周期长度（SCL）分别在6个、4个和4个生理范围内进行系统变化。我们记录了引发IAF的参数组合，并通过复杂性、稳定性和空间无序性来量化相关动态。

结果

在我们的模拟中，ATC由扩散系数D_scalar表示，而-60 mV时的动作电位持续时间（APD-60mV）作为AERP的替代指标。当SCL=1000 ms时，只有当APD-60mV=94 ms且D_scalar ≤ 0.0002 mm²/ms时，IAF才会发生。随着SCL的缩短，APD-60mV的阈值降低。SCL可以调节易感性，但单独作用不足以引发IAF。如果AERP或ATC中的任何一个指标不满足条件，那么在任何SCL下IAF都不会发生。一旦发生IAF，缓慢传导和高频起搏都会增加心律失常的复杂性（螺旋波数量分别增加63%和129%）；高频起搏还能提高稳定性（螺旋波寿命最多增加48%），而缓慢传导则会加剧空间无序性（组织指数下降27%）。螺旋波倾向于在心房间隔处聚集。

结论

IAF的发生需要AERP缩短和ATC降低，而其维持则得益于高频起搏和缓慢传导。心房间隔成为主要的非肺静脉起源部位。这些发现为IAF的发生和持续提供了机制上的见解，可能有助于早期预防。

引言

特发性心房颤动（IAF）历史上被称为“孤立性心房颤动”，有时也被称为“早发性心房颤动（AF）”。IAF患者通常没有明显的心脏结构异常，但随访显示，随着时间的推移可能会出现隐匿的结构异常或传统风险因素[[1], [2], [3]]。

IAF是多因素引起的，受遗传易感性、电重构、炎症和自主神经调节的影响，但其确切机制仍不明确。尽管已有38个与IAF相关的基因被报道[4]，但在早发性AF中，致病或可能致病的基因变异的诊断率仅约为3%[5]，这限制了基因检测在IAF病因学研究中的应用。

新证据表明，离子通道失调会提高AF的易感性[6]，为IAF的机制提供了新的认识。例如，KCND3变异会增加瞬时外向钾电流密度并缩短有效不应期（ERP）[7]，乙酰胆碱介导的钾、钠和钙通道调节会缩短动作电位持续时间（APD）[8]。ERP或APD的缩短会降低兴奋波长λ，使得较小的解剖结构也能支持高频再入回路，从而促进AF的发生。同样地，较低的传导速度（CV）也会缩短λ。晚期钆增强心脏磁共振（LGE-CMR）成像显示了低CV区域与再入驱动位点之间的空间相关性[9]。此外，递减性起搏提供了一种量化AF易感性的实用方法，逐渐缩短的周期长度可以揭示微再入的关键条件[10]。然而，关于这些因素如何相互作用以引发IAF的定量评估仍然很少。

在实验研究中，大型动物模型（山羊、犬和猪）可以再现与AF相关的重构，但物种间差异和伦理限制限制了它们对人类IAF电生理特征的再现能力[11]。因此，多尺度心房计算模型成为了一种可靠的替代方法，并正在发展为个性化的数字心脏模型[12,13]。虚拟消融技术突显了这些模型在指导消融策略方面的临床应用价值[[13], [14], [15]]。这些模型还允许无创评估消融后的旋涡形成情况[16]，并通过模拟诱导测试预测长期AF复发率（精确度为0.74 ± 0.13）[17]。专用平台（如openCARP）的出现进一步扩展了它们在心律失常研究中的应用[18], [19], [20]]。迄今为止，IAF的引发机制尚未在计算机上得到全面研究。

为填补这一空白，我们提出了一个多尺度心房计算模型和模拟工作流程，系统地改变风险因素的水平，以量化它们对IAF发生和维持的各自贡献。

部分内容摘录

人类3D电生理心房的计算建模

我们构建了一个多尺度心房计算模型，该模型结合了解剖学上的真实几何结构、离子通道动力学、细胞电生理学和组织层面的传导特性。该模型的几何结构基于Zygote实体3D心脏模型（基于CT，健康成年男性），因其全面的医学准确性而被选中[21]。双心房模型的尺寸为87.9 mm × 84.9 mm × 62.4 mm，包含754893个节点和515010个六面体有限元，分辨率为0.3 mm。

IAF发生的电生理条件

实验#1的跨膜电位图显示，AERP的缩短是IAF发生的先决条件，而ATC的降低则是触发因素。IAF发生后，组织无序是一个关键特征，且只有当这两个因素同时存在时才会出现，如Grp(AF)在ATC₃、ATC₄、ATC₅和ATC₆组中所示（图3a）。当任何一个因素缺失时，组织无序都不会发生，如Grp_CK在所有ATC水平上（图3b）以及Grp(AF)在ATC₁和ATC₂组中（图3a）所示。逆向传导...

讨论

在我们的多尺度心房计算模型中，假设组织传导是各向同性的是一个局限性。实际上，心肌纤维内的传导速度远快于纤维间的传导速度[42]，这一特性对心律失常的动态至关重要[43]。作为宏观层面的验证，我们将模拟的窦房结到各区域的传导时间与临床测量结果进行了比较（参考扩散系数D_scalar=0.1 mm2/ms）。表1中的数值在报告的范围内，支持了这一假设。

结论

IAF的发生需要AERP缩短和ATC降低，但仅靠高频起搏无法实现这一点。IAF发生后，高频起搏和缓慢传导都会增加心律失常的复杂性；高频起搏提高了稳定性，而缓慢传导则加剧了空间无序性。心房间隔是肺静脉外的主要起源部位。个性化的计算机模拟可能有助于制定个性化的治疗计划和风险评估。

伦理声明

本研究不需要伦理批准，因为它不涉及人类或动物参与者、实验干预，也不涉及可识别个人数据的收集或使用。所有分析均基于计算机模拟。

CRediT作者贡献声明

连欣：撰写——原始草稿、可视化、方法学设计。李海英：监督。陈彦红：研究工作。于世琪：可视化处理。何林生：形式分析。吴健：撰写——审阅与编辑、资源准备、概念构思。