整合纳米和微米级能量沉积模型，以机制学角度预测辐射引起的DNA损伤及细胞存活情况

《Computers in Biology and Medicine》：Integrating nano- and micrometer-scale energy deposition models for mechanistic prediction of radiation-induced DNA damage and cell survival

辐射生物学模型整合纳米与微剂量学，通过GSM2与MINAS-TIRITH工具结合，利用DBSCAN算法实现亚细胞尺度DNA损伤聚类，验证了X射线和质子辐照下细胞存活率预测的准确性，为放射治疗优化提供新方法。

　　在现代医学中，放射治疗是治疗局部恶性肿瘤的重要手段之一。据估计，大约一半的这类患者会接受电离辐射治疗，以帮助控制或消除肿瘤细胞。随着技术的进步，质子治疗等加速粒子疗法逐渐成为一种更受欢迎的选择，相较于传统的X射线治疗，它在某些情况下提供了更好的治疗效果和更少的副作用。目前，全球已有超过410,000名患者接受了粒子治疗，其中近350,000名使用的是质子治疗，显示出其在临床中的广泛应用。

为了进一步提高治疗效果并减少对正常组织的损伤，科学家们致力于研究辐射对生物体的影响机制。这一研究不仅关注辐射在细胞层面如何影响生存率，还深入探讨DNA双链断裂（DSB）的形成、修复及其在细胞命运决定中的作用。近年来，DNA损伤模型与细胞存活模型之间的联系成为研究热点，尤其是在不同能量和辐射类型下如何更准确地预测细胞反应。

本研究提出了一种新的整合建模框架，结合了广义随机微剂量学模型（GSM2）和MINAS-TIRITH工具，用于模拟辐射引起的DNA损伤。GSM2主要用于预测细胞存活率，而MINAS-TIRITH则是一种基于Geant4的快速、高效的DNA损伤模拟工具，能够模拟不同辐射条件下DNA损伤的分布情况。通过将这两种模型结合起来，研究团队开发了一个名为MT-GSM2的框架，它能够生成具有空间和结构分辨率的DSB分布，从而更全面地反映DNA损伤的复杂性和染色体特异性。

在这一框架中，研究者引入了一种新的DBSCAN聚类算法，用于在微米尺度上对DSB进行分组。这种方法不仅能够识别DNA损伤的物理聚集现象，还能够将其与亚核区域相关联，从而为细胞存活率的预测提供直接的依据。通过这种整合，研究团队能够更精确地捕捉不同辐射条件下DNA损伤的空间分布特征，进而提高对细胞反应的预测能力。

为了验证这一模型的有效性，研究团队使用了实验数据，包括人脐静脉内皮细胞（HUVEC）在220 kV X射线下照射的数据，以及H460肺癌细胞在不同LET（线性能量转移）范围内的质子照射数据。LET是衡量辐射在单位路径长度上能量沉积的指标，通常用于描述质子和碳离子等加速粒子的生物效应。然而，传统的LET方法在某些情况下存在局限性，因为它无法准确反映DNA损伤的空间分布和复杂性。因此，研究团队采用了基于微剂量学的模型，这种方法能够更全面地描述辐射在细胞层面的影响。

通过将MINAS-TIRITH的详细DSB空间数据与GSM2框架结合，研究团队能够更准确地模拟DNA损伤和修复过程，以及细胞之间的随机性。MINAS-TIRITH能够模拟不同辐射条件下DNA损伤的分布情况，包括核坐标、损伤的复杂性以及具体的染色体位置。这些数据通过DBSCAN算法进行处理，使得研究团队能够定义出具有生物学意义的亚核区域，并准确模拟LET依赖效应。

实验结果显示，MT-GSM2模型在预测细胞存活率方面与实验数据高度一致，特别是在高LET范围内，质子照射的RBE值超过了传统参考值1.1，显示出其在高LET条件下的优越性。这表明，该模型能够更准确地捕捉不同辐射条件下细胞反应的变化，从而为放射治疗的优化提供更可靠的依据。

此外，研究团队还探讨了微剂量学和纳米剂量学在放射生物学模型中的应用。微剂量学关注的是在微米尺度上能量沉积的特性，而纳米剂量学则更关注在纳米尺度上DNA损伤的形成和分布。通过将这两种尺度的信息结合起来，研究团队开发了一个更加全面的模型，能够更准确地预测细胞存活率和RBE值。

本研究的成果不仅为放射治疗的优化提供了新的思路，也为未来的治疗计划系统提供了潜在的整合方向。通过这种多尺度模型，科学家们能够更深入地理解辐射对生物体的影响机制，从而在临床实践中做出更准确的决策。此外，该模型的计算效率和生物学可解释性也使其在放射生物学研究中具有广泛的应用前景。

在研究过程中，团队成员各司其职，共同完成了这一复杂的研究项目。Giulio Bordieri在撰写、编辑、可视化、验证、软件开发、方法设计、实验调查、数据分析和数据管理方面做出了重要贡献；Marta Missiaggia在撰写、可视化、验证、监督、方法设计、实验调查、数据分析和数据管理方面也发挥了关键作用；Gianluca Lattanzi则在撰写、可视化、监督、资源协调、项目管理、方法设计和概念设计方面提供了支持。这些合作使得研究团队能够高效地完成模型的开发和验证工作。

总之，本研究提出了一种新的整合模型，结合了广义随机微剂量学模型和MINAS-TIRITH工具，用于模拟辐射引起的DNA损伤和细胞存活率。通过引入DBSCAN聚类算法，研究团队能够更准确地捕捉DNA损伤的空间分布特征，并将其与亚核区域相关联。这一模型在预测细胞存活率和RBE值方面表现出色，特别是在高LET条件下，其结果与实验数据高度一致。研究团队的成果不仅为放射治疗的优化提供了新的方法，也为未来的治疗计划系统提供了潜在的整合方向。通过这种多尺度模型，科学家们能够更深入地理解辐射对生物体的影响机制，从而在临床实践中做出更准确的决策。