《Current Opinion in Microbiology》：Host immunometabolic regulation through viral sensing pathways
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病毒通过宿主PRRs和代谢蛋白调控免疫应答及代谢重编程机制，揭示其逃逸免疫和增强复制的策略，为抗病毒治疗提供新靶点。
安娜·朱莉娅·埃斯图马诺·马丁斯（Ana Julia Estumano Martins）、塔伊丝·皮罗拉·多斯桑托斯（Thaís Pirola dos Santos）、维利亚斯·格雷松·席尔瓦·桑托斯（Wilias Greison Silva Santos）、恩佐·特里奥齐（Enzo Triozzi）、佩德罗·M·莫拉埃斯-维埃拉（Pedro M Moraes-Vieira）
免疫代谢实验室（LIM），遗传学、微生物学和免疫学系，坎皮纳斯大学生物研究所，坎皮纳斯，圣保罗州，巴西
病毒是细胞内病原体，对生物进化产生了深远影响，并通过流感、COVID-19等疫情继续威胁全球健康。它们逃避宿主免疫的能力源于能够操纵细胞防御机制的进化适应性。病毒-宿主相互作用的一个关键方面是细胞受体，这些受体有助于病毒进入细胞并触发免疫信号传导。其中，模式识别受体（PRRs）和其他蛋白质作为病毒成分的关键传感器，在协调免疫反应的同时重新编程宿主代谢以维持抗病毒防御。然而，许多病毒会劫持这些代谢变化来增强复制能力、逃避免疫监视或扰乱细胞因子的产生。本文综述了宿主细胞中对病毒敏感的蛋白质（特别是PRRs和代谢活性蛋白质）在感染期间如何调节细胞代谢，从而影响免疫结果，并揭示了潜在的抗病毒干预治疗靶点。
引言
病毒是必须依赖细胞机制进行复制和传播的细胞内病原体[1]。自19世纪德米特里·伊万诺夫斯基（Dmitri Ivanovsky）和马蒂努斯·贝杰林克（Martinus Beijerinck）首次研究病毒以来，人们认为病毒影响了进化事件，例如从RNA基因组向DNA基因组的转变，以及通过将病毒基因组整合到宿主细胞中发展出适应性保护反应[2]。此外，病毒还通过西班牙流感等毁灭性大流行病显著改变了人类历史，最近COVID-19导致了大量死亡[3, 4]。这些疫情凸显了病毒的适应能力以及病毒-宿主相互作用的复杂性，这对全球健康构成了挑战[1, 5]。
新病毒的出现通常与人畜共患病事件有关，这是由使病毒能够感染新宿主物种的基因适应性驱动的[1]。病毒-受体相互作用由特定的病毒结合蛋白介导，这些蛋白通常位于病毒颗粒表面，对细胞感染至关重要[5]。这些蛋白的突变可以改变易感宿主的范围和病原体的毒力[5]。病毒与细胞受体（如唾液酸、细胞粘附分子和磷脂酰丝氨酸）的结合特异性决定了病毒的趋向性，进而决定了疾病的临床表现[1, 5]。此外，一些病毒可能还具有额外的细胞受体结合介质，例如包膜病毒中的融合糖蛋白和非包膜病毒中的蛋白质突起[6]。
在受感染的生物体内，病毒会接触到许多免疫细胞和蛋白质，这些免疫细胞和蛋白质旨在阻止感染扩散并修复组织损伤，从而维持系统稳态。免疫反应可分为适应性和先天性两种成分：前者通过调节和针对特定病原体抗原的炎症反应发挥作用，而后者则直接负责抑制和摧毁微生物。先天免疫细胞可以通过感知、吞噬和清除病原体相关分子模式（PAMPs/DAMPs）来发挥作用，同时在抗原处理和呈递方面发挥关键作用，并分泌多种细胞因子，这些细胞因子对许多细胞信号通路和适当的适应性免疫反应的诱导至关重要[7]。
先天免疫细胞的感知能力及其效应功能是通过一系列模式识别受体（PRRs）的激活来实现的，例如Toll样受体（TLRs）、RIG样受体（RLRs）、NOD样受体（NLRs）和cGAS/STING信号通路[7]。这些PRRs位于细胞表面、锚定在囊泡膜上或存在于细胞质中，与PAMPs和DAMPs相互作用，引发细胞信号级联反应，最终导致基因表达和细胞代谢的差异性调节，这对于适当的免疫反应是必要的[7]。这类PRRs不仅存在于先天免疫细胞中，也存在于淋巴细胞、肝细胞、成纤维细胞、内皮细胞等其他细胞类型中[7]。
病毒-宿主相互作用涉及复杂的分子事件网络，超出了病毒与细胞受体结合的范畴。例如，许多病毒进化出了复杂的免疫逃避机制，以防止抗原呈递、调节共刺激、抑制干扰素反应并进行分子模拟等，从而使病毒能够在宿主细胞中持续存在[8]。此外，某些病原体可以驱动代谢活性蛋白质的表达或活性变化，在宿主细胞内创造并利用有利于其复制的条件[2, 9]。这引发了对病毒受体和病毒调节蛋白质在调节细胞代谢及随后免疫反应中作用的日益关注。尽管这些作用的重要性日益增加，但我们仍不完全了解其背后的分子机制。本文旨在探讨病毒-宿主相互作用的各个方面，特别关注病毒与特定受体结合引发的代谢改变以及病毒操纵代谢途径以利于自身的免疫逃避策略。此外，我们还讨论了这些相互作用如何引发炎症反应和免疫细胞功能，全面概述了病毒-宿主相互作用的复杂性及其对新治疗策略开发的意义。
章节摘录
病毒受体在细胞代谢中的作用
先天免疫细胞（尤其是巨噬细胞）的促炎特征表现为细胞外酸化率增加（通过乳酸分泌检测）和氧气消耗率降低，表明其代谢方式偏离了氧化磷酸化（OXPHOS）[10]。OXPHOS对细胞功能至关重要，因为它是静息细胞中ATP的主要来源，每分子葡萄糖可高效生成多达36个ATP分子[10]。除了能量供应外，
病毒对细胞代谢的劫持——不仅仅是简单的破坏
作为必须依赖细胞内环境的寄生体，病毒与其宿主细胞共同进化，并受到促进免疫逃避和/或增加传染性的选择压力[23, 24]。病毒不仅简单地破坏免疫反应，还积极调控宿主的代谢环境，为其增殖创造最佳条件。这一过程中的核心策略是战略性操纵位于代谢与...之间的关键宿主蛋白质
病原体核苷酸传感器：MAVS和cGAS–STING
宿主对病原体的有效防御始于细胞感知途径对核酸的识别，这会触发抗病毒干扰素刺激基因的诱导。这些核酸感知机制是先天免疫系统的关键组成部分，依赖于PRRs来识别病毒RNA和DNA等PAMPs[7]。细胞质中的RNA主要由RLRs（如RIG-I和MDA5）识别，而细胞质中的DNA则由包括环状GMP–AMP合成酶（cGAS）在内的传感器检测到
结论性评论
在本文中，我们强调了病毒感染后代谢改变的一些复杂性，包括炎症反应背景下的变化以及病毒对宿主细胞机制的逃避和利用。病毒常常关闭某些代谢途径或将某些中间代谢物重新导向有助于病毒复制循环的途径，例如通过FAS和氧化途径促进病毒成分的合成，或创造有利于病毒复制的条件
利益冲突声明
我们没有需要声明的利益冲突。
致谢
我们感谢以下资助机构：巴西国家科学技术发展委员会（Process 406974/2023-3）、高等人才培养协调委员会（CAPES，资金代码001）以及圣保罗州研究基金会（FAPESP，Process 2021/01147-1、2023/01856-8、2021/01420-0、2024/17833-0和2020/16030-0）。
