《Current Opinion in Pharmacology》：From One-Size-Fits-All to Phenotype-Based Pharmacotherapy: How Far Are We in Obesity Management?
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肥胖异质性及靶向治疗研究：GLP-1受体激动剂与代谢手术的疗效及个性化策略
Theocharis Koufakis|Luca Busetto
希腊塞萨洛尼基亚里士多德大学Hippokration综合医院第二内科预备科
摘要
肥胖是一个全球性的健康危机，预计到2030年将影响超过10亿成年人。生活方式的改变策略——饮食、体育活动和行为疗法——仅取得了有限且往往不可持续的效果。因此，药物治疗已成为现代肥胖治疗的基石。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和双促胰岛素剂（如tirzepatide）显示出了前所未有的疗效，在某些人群中减重效果接近手术效果，同时改善了血糖和心血管代谢参数。这些治疗进展与对肥胖病理生理异质性的认识相一致，通常通过四种表型来概念化：“饥饿的大脑”（饱腹感受损）、“饥饿的肠道”（饱腹感受损）、“情绪性饥饿”（由奖励驱动的进食）和“代谢缓慢”（代谢受损）。这一框架为针对性干预提供了依据——使用GLP-1受体激动剂治疗与饱腹感相关的表型，使用纳曲酮-安非他酮治疗由奖励驱动的进食，以及使用双促胰岛素疗法治疗代谢效率低下的情况。除了药物治疗外，越来越多的证据表明，不同患者亚组的手术效果也可能存在差异，这表明基于表型的策略不仅可以优化药物治疗，还可以改进手术决策。然而，这些表型仍然具有启发性，存在特征重叠、验证有限和预测价值不确定的问题。未来的研究应完善表型分类，确定可靠的生物标志物，并进行表型分层的临床试验，以确认药物和手术干预的匹配性。
部分摘录
引言：日益严重的肥胖挑战
在过去几十年中，肥胖已成为全球最紧迫的公共卫生问题之一。根据世界肥胖联合会的数据，2022年有超过8.9亿成年人患有肥胖症，约占全球人口的八分之一，近25亿成年人超重[1]。预测显示，到2030年，将有超过11亿成年人患有肥胖症，其中近4亿人患有严重肥胖（体重指数[BMI] ≥ 35 kg/m2）。肥胖带来的负担
肥胖表型：机制和治疗靶点
“饥饿的大脑”表型的特点是饱腹感机制受损，个体需要摄入大量食物才能感到饱足。这种异常被认为是由于下丘脑信号传导改变和对饱腹激素的反应性紊乱所致，从而导致持续过量进食[9]。能够增强中枢饱腹途径的药物治疗干预措施，特别是GLP-1受体激动剂和双促胰岛素剂，具有代谢手术和综合肥胖治疗方法
代谢手术（包括Roux-en-Y胃旁路术、袖状胃切除术及相关手术）始终能够实现最大且最持久的体重减轻和肥胖相关并发症的缓解（ORCs）。从机制上看，手术改变了胃肠道解剖结构和胆汁酸流动，增强了内源性GLP-1和PYY的分泌，改变了肠道-大脑信号传导，并影响了微生物群——这些机制可能与不同的表型相互作用[21]。具有“饥饿的肠道”的个体基于肥胖相关并发症的药物治疗选择
除了根据病理生理机制识别肥胖表型外，药物治疗的选择还可以基于对ORCs（肥胖相关并发症）的有效性证据，这与2型糖尿病管理中已经确立的“治疗至受益”原则一致[27]。在这种框架下，选择肥胖管理药物不仅应针对体重减轻，还应解决临床相关的并发症。例如，semaglutide是目前唯一被证明对个性化肥胖治疗的挑战与机遇
虽然基于表型的肥胖管理概念很有前景，但仍有几个障碍限制了其全面临床应用。表型分类系统仍在发展中，目前还没有一个被普遍接受的框架来在常规实践中识别和验证肥胖亚型；需要标准化的临床工具和生物标志物来确保可靠的表型分配[31]。此外，四种常见的表型——“饥饿的大脑”、“饥饿的肠道”、“情绪性饥饿”和结论
将肥胖视为一种异质性、多因素疾病，突显了统一治疗策略的局限性，并强调了基于表型的治疗方法的前景。药物治疗——特别是针对促胰岛素途径和神经行为回路的药物——已成为这一范式的核心，而代谢手术仍然是实现持久体重减轻和并发症缓解最有效的干预手段。越来越多的证据表明，手术效果
作者致谢
Theocharis Koufakis负责概念构思、撰写、审稿、编辑和最终批准。Luca Busetto负责撰写、审稿、编辑和最终批准。
利益声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：
Theocharis Koufakis与AstraZeneca Pharmaceuticals LP有合作关系，包括演讲和讲课费用；与Sanofi SA有合作关系，包括咨询或顾问服务以及演讲和讲课费用；与Boehringer Ingelheim GmbH有合作关系，包括咨询或顾问服务以及
