《Gene》：IL17 genetic variants impact the response and safety of TNFi treatment in rheumatoid arthritis patients from Bahia, Brazil
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本研究评估IL-17通路三个SNVs（rs763780, rs2275913, rs3819024）在巴西RA患者TNFi治疗中的影响。纳入497人，检测血浆IL-17等指标，结果显示SNVs与RA易感性无显著关联，但元分析提示rs3819024-G与infliximab疗效相关，rs2275913-AA增加治疗风险。
Lilian de Sá Garcia Landeiro | Pedro Augusto Silva dos Santos Rodrigues | Almirane Lima de Oliveira | Katarina Mattos Brand?o | Laryssa Cardoso Calmon | Jo?o Victor Andrade Cruz | Mailane dos Anjos Silva | Bruna Ramos Tosta | Ingrid de Marins de Almeida | Jo?o Locke Ferreira de Araújo | Thamara Miranda Barbosa dos Santos | Milca de Jesus Silva | Gabriela Pimentel Pinheiro das Chagas | álvaro Augusto Souza da Cruz Filho | Camila Alexandrina Viana de Figueirêdo | Pablo de Moura Santos | Ryan dos Santos Costa
巴西巴伊亚州萨尔瓦多市巴伊亚联邦大学健康科学研究所免疫药理学和分子生物学实验室生物调节系
摘要
目的
类风湿性关节炎（RA）是一种慢性炎症性疾病，可能导致进行性残疾。肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）在改善疾病进展和预后方面显示出潜力；然而，只有60%到70%的患者对治疗反应良好。遗传变异与这种治疗失败有关。IL17基因的遗传变异与TNFi治疗反应和RA易感性相关，但在巴西人群中对此的研究很少。本研究评估了萨尔瓦多市接受TNFi治疗的RA患者中IL-17通路（rs763780、rs2275913、rs3819024）的变异情况。
引言
类风湿性关节炎（RA）是一种系统性自身免疫炎症性疾病，其特征是滑膜组织的慢性炎症，导致软骨和骨骼的逐渐破坏（McInnes和Schett，2011）。该疾病影响全球约1%的人口（Van Der Woude和Van Der Helm-van Mil，2018）。虽然RA主要影响关节，但它也可能表现出系统性症状（Smolen等人，2016）。RA的发病机制包括滑膜细胞增多、淋巴细胞浸润以及炎症细胞因子的产生，这些因素会引发组织损伤，从而持续导致滑膜炎（Smolen，2018；Mateen等人，2016）。
IL-17在多种自身免疫炎症性疾病的发展中起着关键作用，包括RA（Kuwabara等人，2017）。其信号传导可激活炎症转录因子，通过NF-κB和MAPK通路促进基因表达（Li等人，2019）。IL-17还参与巨噬细胞的激活和招募，并刺激成纤维细胞产生促炎细胞因子（如TNF、IL-1和IL-6），从而推动炎症过程（Miossec和Kolls，2012；van Hamburg和Tas，2018）。血清、滑液和血浆中的IL-17水平与RA疾病活动度（包括DAS28，即28个关节的疾病活动评分）及其他局部和全身性活动参数显著相关（Lee和Bae，2017；Ruiz de Morales，2020；Roeleveld和Koenders，2015；Metawi等人，2011；Dhaouadi，2018）。
RA治疗的目标是实现持续缓解或低疾病活动度（巴西类风湿性关节炎临床方案和治疗指南，2020；Smolen，2023）。在这种情况下，使用生物制剂改变疾病的抗风湿药（bDMARDs），如肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi），已被证明是一种有效的治疗策略，可显著改善严重RA患者及一线治疗失败患者的症状控制（Mitoma等人，2018；Jezernik等人，2022）。TNFi作为拮抗剂，可与可溶性和跨膜形式的TNF结合，从而阻止它们与TNFR1（TNF受体I型）和TNFR2的相互作用，并阻断下游的促炎信号通路（Jang，2021）。然而，10-30%的患者对初始治疗无反应，23-46%的患者出现治疗失败。因此，对TNFi无反应意味着RA控制不力，同时也意味着患者可能不必要的暴露于潜在的不良反应，并导致昂贵药物的低效使用（Jezernik等人，2022；Roda等人，2016）。
基于个体差异识别生物标志物对于评估RA的治疗效果至关重要（Bek，2017）。从药物遗传学的角度来看，编码TNFi靶通路成分的遗传变异可能解释治疗反应的差异（Pu?ca?，2023；Batalla，2018）。然而，针对巴西人群的药物遗传学特征和其他RA预后或诊断生物标志物的研究仍然有限。在对抗TNF治疗反应不佳的患者中观察到IL-17水平升高（Azizi等人，2013）。鉴于IL-17通路在RA发病机制中的作用，本研究旨在探讨IL17A和IL17F基因变异对RA免疫病理发生的影响及其对患者对TNFi治疗反应（有效性和安全性）的影响。
研究人群和数据收集
研究人群包括294名确诊为RA的参与者，符合巴西卫生部制定的临床方案和治疗指南（巴西类风湿性关节炎临床方案和治疗指南，2020）。参与者在巴伊亚州萨尔瓦多的两个药物输注中心之一接受治疗。
研究人群
共评估了294名RA患者和203名健康对照组。两组主要为女性，平均年龄分别为55.7岁和42.7岁。这种性别分布与女性中RA发病率较高的现象一致（Smolen，2018）。研究人群主要由混血个体组成，高血压是最常见的合并症。
讨论
在对TNFi治疗反应不佳的RA患者中观察到IL-17水平升高和循环Th17细胞频率增加（Azizi等人，2013；Chen，2011）。这表明持续的Th17驱动的炎症可能在某些患者的TNFi治疗失败中起作用。因此，本研究旨在评估IL17基因变异与RA的发生以及TNFi治疗效果和安全性之间的关联。
未引用的参考文献
Hancock和Scott（2012），Maska等人（2011）。
CRediT作者贡献声明
Lilian de Sá Garcia Landeiro：撰写初稿、项目管理、方法学设计、数据调查、数据分析。Pedro Augusto Silva dos Santos Rodrigues：撰写、审稿与编辑、方法学设计、数据调查。Almirane Lima de Oliveira：撰写、审稿与编辑、数据调查。Katarina Mattos Brand?o：撰写、审稿与编辑、数据调查。Laryssa Cardoso Calmon：撰写、审稿与编辑、数据调查。Jo?o Victor Andrade Cruz：
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢IMUNOBIO团队所有成员的辛勤工作，特别是Edgard Santos大学医院- HUPES输注中心、ProAR基金会和巴伊亚州输注与专科药物中心-CIMEB的护理和行政团队。本研究得到了高等教育人员培训协调委员会（CAPES）、巴伊亚州研究支持基金会（FAPESB）和国家委员会的支持。
