综述：训练性免疫：对糖尿病及其并发症的发病机制和治疗靶点的新见解

《General and Comparative Endocrinology》：Trained immunity: New insights into pathogenesis and therapeutic targets in diabetes and diabetic complications

糖尿病及其并发症中训练性免疫的机制与治疗策略：综述

　　糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其特征是持续性的高血糖状态，对全球健康构成了日益严重的威胁。根据预测，到2024年，全球约有5.89亿成年人患有糖尿病，而这一数字预计将在2050年增长至8.53亿。这种持续的高血糖不仅增加了患病者的发病率，还显著提高了死亡率。除了已知的对心血管疾病和肾脏问题的贡献外，糖尿病还对免疫系统的功能产生深远影响。近年来，免疫学研究揭示了一种被称为“训练性免疫”（trained immunity, TI）的新机制，即先天免疫细胞在初次接触特定刺激后会发生持久的功能性改变，从而在再次受到刺激时表现出更强的反应能力。这种机制与传统急性炎症不同，其免疫记忆状态可以持续数周甚至数月，而不仅仅是短暂的炎症反应。

TI的核心在于先天免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞）的表观遗传和代谢重塑。这种重塑不仅改变了细胞的基因表达模式，还影响了其代谢活动，从而增强了对后续刺激的反应能力。例如，β-葡聚糖和卡介苗（BCG）是常用的实验模型，用于研究TI的机制。这些刺激物通过激活先天免疫细胞的模式识别受体，如Toll样受体（TLRs），触发一系列代谢和表观遗传变化，使细胞具备记忆性功能。这些变化包括增强的糖酵解、代谢中间产物的积累（如琥珀酸）以及染色质修饰（如组蛋白H3K4me3和H3K27ac在炎症基因位点的修饰），这些都促进了促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）的产生。

TI不仅与代谢紊乱有关，还与肠道微生物群的变化密切相关。肠道微生物群通过多种机制影响TI，包括产生短链脂肪酸（如丁酸、乙酸和丙酸）等微生物代谢产物，这些脂肪酸能够抑制组蛋白去乙酰化酶，从而促进染色质重塑和基因表达的改变。此外，微生物成分如脂多糖（LPS）和肽聚糖也能通过激活Toll样受体，促进表观遗传和代谢重塑，增强先天免疫细胞的抗微生物能力。然而，微生物失衡（即肠道菌群失调）已被发现与代谢障碍，如糖尿病，密切相关。这种失调可能导致炎症因子的持续释放，进而加重糖尿病相关的并发症。

TI在糖尿病的发生和发展中扮演着重要角色，特别是在炎症和胰岛素抵抗方面。慢性营养过剩和肥胖是糖尿病发生的主要驱动因素之一，这些因素导致脂肪组织中促炎性巨噬细胞的浸润，形成一种低度的“代谢性炎症”，这会损害肝脏、肌肉和脂肪组织中的胰岛素信号传导。这种炎症状态不仅影响胰岛素敏感性，还可能通过增强促炎性细胞因子的产生，促进TI的发展。此外，高血糖和高游离脂肪酸水平可以激活NLRP3炎症小体，进而导致细胞因子的释放，损害胰岛β细胞的功能，甚至引发β细胞的凋亡。这些机制共同作用，形成了一个正反馈循环，加速了糖尿病的进展。

TI不仅影响胰岛素抵抗，还对糖尿病的多种并发症产生影响。例如，在动脉粥样硬化中，TI促使巨噬细胞表现出增强的促炎性反应，导致泡沫细胞形成和斑块不稳定性增加，从而提高了心血管事件的风险。在糖尿病肾病中，TI通过增强促炎性细胞因子和趋化因子的分泌，导致肾小球损伤、蛋白尿和肾纤维化。此外，TI还可能影响伤口愈合过程，导致炎症反应过度，干扰生长因子和基质重塑酶的平衡，从而延缓组织修复。在糖尿病视网膜病变中，表观遗传修饰如H3K4me1和H3K4me2的减少与视网膜功能障碍相关，尽管直接证据表明训练性先天免疫细胞在糖尿病视网膜病变中的作用仍有限，但这些表观遗传变化可能在一定程度上影响了疾病的发展。

针对TI的治疗策略正在成为糖尿病管理的新方向。例如，通过调节炎症通路，如NLRP3炎症小体，可以有效减轻TI相关的炎症反应。MCC950和Arglabin等选择性NLRP3抑制剂已被证明可以减少糖尿病模型中的炎症和改善血糖控制。此外，通过调控代谢途径，如促进氧化磷酸化而非糖酵解，可以降低TI引发的炎症。二甲双胍作为2型糖尿病的主要治疗药物，已被发现具有抗炎作用，可能通过影响细胞代谢间接影响TI。其他药物如2-脱氧葡萄糖（2-DG）和AMPKβ1特异性激活剂也被研究用于抑制糖酵解，从而减少促炎性细胞因子的产生，改善胰岛素敏感性。

肠道微生物群的干预也是TI治疗的一个重要方面。益生菌和益生元已被证明能够增强免疫功能，改善糖尿病相关症状。例如，益生元如菊粉和果聚糖可以促进有益菌群如双歧杆菌和乳酸杆菌的生长，这些菌群能够产生短链脂肪酸，有助于维持肠道健康和免疫调节。此外，粪菌移植（FMT）作为一种潜在的治疗方法，已被用于改善代谢综合征和非酒精性脂肪肝患者的胰岛素敏感性和肝脂肪含量。然而，目前FMT在糖尿病中的应用仍处于实验阶段，需要更多的随机对照研究来验证其有效性和安全性。

疫苗策略也是TI在糖尿病治疗中的一个新兴方向。卡介苗（BCG）最初用于预防结核病，但近年来被发现能够通过促进TI，改善2型糖尿病患者的血糖控制。BCG疫苗可以诱导单核细胞的表观遗传重塑，增强IL-1β的产生并激活抗炎通路。此外，流感疫苗也被证明对糖尿病患者具有益处，不仅可以预防流感感染，还能降低住院率和总体死亡率。特别是对老年人，季节性流感疫苗显著降低了因流感或肺炎导致的住院和死亡风险。这些发现提示，针对TI的疫苗策略可能为糖尿病的预防和治疗提供新的思路。

总之，TI为重新认识糖尿病及其并发症的机制提供了新的视角。通过整合免疫学、代谢学和临床研究的成果，我们能够更深入地理解免疫失调和代谢紊乱之间的复杂关系。未来的研究应致力于将这些发现转化为临床试验和个性化治疗策略，以更好地应对糖尿病及其长期影响。同时，结合传统治疗方法与TI靶向干预，有望充分发挥免疫系统在对抗糖尿病及其并发症中的潜力。