《Genetics in Medicine》：Unravelling ring chromosome structures and formation mechanisms by short-read and long-read genomic sequencing
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本研究利用短读和长读测序技术结合T2T参考基因组，对17例环状染色体病例进行机制分析，揭示断裂-融合过程中NHEJ、MMEJ和MMBIR等修复机制的作用，为临床诊断和细胞周期研究提供依据。
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美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院遗传学系
摘要
研究目的
环状染色体（Ring Chromosomes, RCs）是一种罕见的细胞遗传学异常，涉及拷贝数变异（Copy Number Variants, CNVs）和染色体不稳定。在核苷酸水平上确定环状染色体的断裂-融合序列，有助于阐明其细胞基因组重排机制及环状染色体形成的过程。
研究方法
本研究结合了短读长基因组测序（short-read genomic sequencing, srGS）和长读长基因组测序（long-read genomic sequencing, lrGS），并使用端粒到端粒（Telomere-to-Telomere, T2T）参考基因组，对17例环状染色体病例的断裂-融合事件进行了分析。
研究结果
在1例RC14和1例RC20中观察到完整的环状染色体，其形成是通过亚端粒区或端粒区的融合实现的，未伴随常染色质的丢失。在15例病例中观察到不完整的环状染色体，这些病例包括1例RC3、4例RC13、1例RC14、3例RC18、3例RC21、3例RC22以及1例RCY，这些病例存在染色体内拷贝数变异。短读长基因组测序技术确定了单拷贝序列的断裂-融合位点，而长读长基因组测序技术则利用T2T参考基因组绘制了亚端粒区和着丝粒周围重复序列的图谱。结果表明：在5例环状染色体中，环状染色体的形成机制为链内非同源末端连接（Intra-strand Non-homology End-joining, NHEJ）；在8例中为微同源介导的末端连接（Microhomology-mediated End-joining, MMEJ）；在4例中为微同源介导的断裂诱导复制（Microhomology-mediated Break-induced Replication, MMBIR）。
结论
本研究证明了短读长基因组测序和长读长基因组测序在分析环状染色体基因组重排方面的有效性和诊断价值，有助于更好地解读临床与细胞遗传学之间的关联，并进一步研究环状染色体在细胞周期中的行为特征。
