综述：吞噬作用在伤口修复中的作用：过程、细胞与信号

《General and Comparative Endocrinology》：Roles of efferocytosis in wound repair: Process, cells, and signals

凋亡小体清除（efferocytosis）通过专业吞噬细胞（巨噬细胞、树突状细胞）和非专业细胞（上皮细胞、成纤维细胞等）的协同作用调控炎症消退与伤口修复，涉及“find-me”“eat-me”信号识别及吞噬消化阶段，其分子机制（如TLR4/NF-κB、PI3K-AKT/Wnt/β-catenin通路）与糖尿病溃疡、动脉粥样硬化、炎症性肠病等疾病的治疗靶点密切相关。

　　### 阐释与解读

在人体的日常生理活动中，细胞死亡是一种不可避免的现象。根据研究数据，每天大约有0.4%的37.2万亿个细胞会经历死亡过程。这一细胞死亡过程通常是通过一种称为“程序性细胞死亡”或“凋亡”的机制进行的。凋亡是一种有序的细胞自我分解过程，它不会引发显著的炎症反应，但其清除效率却对维持组织稳态和促进伤口修复至关重要。这种清除过程被称为“efferocytosis”，即“凋亡细胞的吞噬作用”。如果这一过程受到阻碍，凋亡细胞和相关代谢产物就会在组织中积累，从而导致慢性炎症、伤口无法愈合以及组织再生障碍等问题。

在医学领域，efferocytosis的失败已被发现与多种疾病的发生发展密切相关。例如，糖尿病足溃疡是糖尿病患者常见的并发症，其高风险可能导致截肢。此外，在炎症性肠病患者的肠道黏膜损伤中，凋亡细胞的清除缺陷也会影响组织修复。这些现象表明，efferocytosis不仅是一个生理过程，更是一个与疾病预防和治疗密切相关的重要机制。因此，深入理解efferocytosis的分子和细胞机制，有助于寻找新的治疗策略，以促进伤口愈合和减少炎症相关疾病的发生。

### efferocytosis的机制

efferocytosis是一个复杂且高度协调的过程，通常分为三个阶段：寻找凋亡细胞的信号（“find-me”信号）、识别并结合凋亡细胞的信号（“eat-me”信号与“don't eat-me”信号）以及吞噬、处理和降解凋亡细胞的阶段。每个阶段都涉及不同的分子机制和细胞类型，它们共同作用以确保凋亡细胞的及时清除和组织的修复。

在“find-me”阶段，凋亡细胞会释放一些信号分子，如ATP、尿苷三磷酸（UTP）、腺苷单磷酸（AMP）以及S1P（鞘氨醇-1-磷酸），这些信号分子能够吸引吞噬细胞向凋亡细胞的位置迁移。此外，一些如脂多糖（LPS）的分子也能作为“损伤相关分子模式”（DAMPs）或“病原体相关分子模式”（PAMPs）参与这一过程。这些信号分子通过特定的受体，如P2X7受体和P2Y受体，与吞噬细胞进行相互作用，从而启动其迁移过程。

在“eat-me”阶段，凋亡细胞会暴露一些特定的信号分子，如磷脂酰丝氨酸（PS）、鞘磷脂（LPC）和钙网蛋白（calreticulin）。这些分子能够被吞噬细胞的受体识别，从而触发吞噬过程。例如，PS可以通过直接结合或通过桥接分子如Gas6和蛋白S与TAM受体家族（Axl、Tyro3、MerTK）结合。而一些其他受体，如CD300b、BAI1、TIM1/4和RAGE，也能够直接或间接地与PS结合，促进吞噬作用并减少炎症反应。值得注意的是，CD47作为一种“don't eat-me”信号分子，能够通过与SIRPα的结合来防止正常细胞被吞噬，从而维持组织的稳态。

在“engulfment and digestion”阶段，吞噬细胞通过重塑细胞骨架形成吞噬杯，从而完成对凋亡细胞的摄入。随后，吞噬杯会与溶酶体融合，释放抗炎因子如TGF-β和IL-10，从而减少炎症并促进组织再生。这一过程不仅需要吞噬细胞的积极参与，还涉及一系列复杂的信号传导路径，如PI3K/AKT和Wnt/β-catenin通路，它们在调节吞噬细胞表型转换和促进伤口修复中起着关键作用。

### efferocytosis在伤口修复中的作用

在伤口修复过程中，efferocytosis不仅帮助清除凋亡细胞，还通过调节炎症反应和细胞行为来促进组织再生。例如，在急性炎症阶段，中性粒细胞会迅速迁移到伤口部位，释放多种促炎和抗炎因子。然而，如果efferocytosis不能有效进行，这些中性粒细胞可能会持续存在，导致慢性炎症和伤口愈合障碍。研究表明，中性粒细胞的吞噬作用（NETs）在清除凋亡细胞和促进伤口修复中起着重要作用，但其过度积累也可能引发一系列慢性炎症疾病。

此外，巨噬细胞在伤口修复中扮演着关键角色。根据其激活状态，巨噬细胞可以分为M1和M2两种类型。M1型巨噬细胞具有强烈的促炎作用，而M2型巨噬细胞则偏向于抗炎和组织修复。研究发现，在伤口修复过程中，M1型巨噬细胞的吞噬作用虽然有助于清除病原体和凋亡细胞，但其过度激活可能导致慢性炎症。因此，促进M2型巨噬细胞的极化对于伤口修复至关重要。一些研究指出，TGF-β、IL-10和IL-4等因子能够促进M2型巨噬细胞的形成，从而增强组织修复能力。

与此同时，树突状细胞也在efferocytosis过程中发挥着重要作用。它们不仅能够吞噬凋亡细胞，还能够通过抗原呈递功能影响免疫反应。研究表明，树突状细胞在伤口修复中的作用与“find-me”信号密切相关，这些信号能够引导它们迁移至伤口部位并激活相应的免疫应答。此外，一些其他细胞类型，如上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞，也能够参与efferocytosis过程，从而促进伤口的修复和再生。

### 信号分子和分子机制

在efferocytosis的各个阶段，多种信号分子和分子机制起着关键作用。例如，在“find-me”阶段，一些信号分子如S100A8/SA00A9和CXCL1能够促进吞噬细胞的迁移。而在“eat-me”阶段，PS、LPC和钙网蛋白等分子则通过与吞噬细胞的受体结合，启动吞噬过程。这些信号分子的相互作用不仅影响吞噬细胞的功能，还通过调控细胞因子和信号通路，影响炎症反应和组织修复。

此外，一些重要的信号通路，如PI3K/AKT和Wnt/β-catenin通路，也在efferocytosis过程中起着关键作用。PI3K/AKT通路能够通过调节吞噬细胞的极化和吞噬功能，促进伤口修复。而Wnt/β-catenin通路则通过调控细胞骨架的重塑和细胞迁移，影响组织的再生和修复。这些通路的调控不仅涉及吞噬细胞的功能，还与炎症反应的调节密切相关。

### 潜在的治疗策略

鉴于efferocytosis在伤口修复中的重要性，研究者们正在探索多种潜在的治疗策略。例如，通过增强“find-me”信号分子的表达或活性，可以促进吞噬细胞的迁移，从而提高凋亡细胞的清除效率。此外，调节“eat-me”信号分子如PS的表达，也能够影响吞噬细胞的识别和吞噬能力。一些研究还表明，通过抑制“don't eat-me”信号分子如CD47的活性，可以增强吞噬细胞对凋亡细胞的清除能力，从而减少慢性炎症的发生。

除了上述信号分子，一些其他分子和通路也显示出在促进efferocytosis中的潜力。例如，一些研究指出，通过激活Nrf2（核因子E2相关因子2）可以促进M2型巨噬细胞的极化，从而减少炎症并促进组织修复。此外，通过调节FGF信号通路，可以增强血管生成和组织再生。这些发现为未来的治疗策略提供了新的思路，即通过调控efferocytosis相关的信号通路和分子，来改善伤口修复和减少炎症相关疾病的发生。

### 未来的研究方向

随着对efferocytosis机制的深入研究，越来越多的分子和信号通路被发现与这一过程相关。例如，一些研究指出，PI3K/AKT通路不仅能够促进吞噬细胞的极化，还能够通过调控GSK-3β和Wnt/β-catenin通路，影响组织修复。此外，一些新的分子，如CD300b和MerTK，也被发现能够通过与“eat-me”信号分子结合，促进吞噬作用。这些发现为未来的治疗策略提供了新的靶点，同时也揭示了efferocytosis在组织修复中的复杂性。

在未来的临床研究中，efferocytosis的调控可能成为治疗慢性炎症和促进组织修复的重要手段。例如，通过基因治疗或药物干预，可以增强或抑制某些关键信号分子的活性，从而优化efferocytosis过程。此外，一些研究还指出，通过调控吞噬细胞的表型转换，可以改善伤口修复效果。例如，一些研究显示，通过促进M2型巨噬细胞的极化，可以减少炎症并增强组织再生能力。

综上所述，efferocytosis是一个复杂的生物学过程，涉及多种信号分子和细胞类型。它不仅对维持组织稳态和促进伤口修复至关重要，还与多种疾病的发生发展密切相关。因此，深入理解efferocytosis的机制，并探索其在治疗中的应用，将是未来医学研究的重要方向之一。