接受PARPi维持治疗的卵巢癌患者中循环肿瘤DNA的监测：我们能否进一步实现治疗的个性化？

《Gynecologic Oncology》：Circulating tumor DNA monitoring in ovarian cancer patients receiving PARPi maintenance therapy: Can we further personalize treatment?

卵巢癌患者使用PARPi维持治疗期间ctDNA动态可作为预测复发/进展的指标，ctDNA阴性或清除与更长的无进展生存期相关，而持续阳性或转阳则预示短期PFS。单次治疗前ctDNA阳性也与复发风险升高相关。优于CA-125和BRCA/HR状态，ctDNA动态监测对指导治疗决策有潜力。

　　卵巢癌（Ovarian Cancer, OC）作为一种高度致命性的妇科肿瘤，尽管在治疗策略上取得了显著进展，但仍面临复发率高和预后差的挑战。随着聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂（Poly (ADP-ribose) polymerase inhibitors, PARPi）在临床中的广泛应用，其在维持治疗中的作用逐渐受到关注。然而，如何准确评估PARPi维持治疗的疗效并预测疾病进展仍是亟需解决的问题。近期的研究提出，循环肿瘤DNA（Circulating Tumor DNA, ctDNA）作为一种新兴的生物标志物，可能在这一过程中发挥重要作用。

ctDNA是从肿瘤细胞释放到血液中的DNA片段，能够反映肿瘤的分子特征和动态变化。近年来，ctDNA在多种实体瘤中的应用显示出其作为分子残留病（Molecular Residual Disease, MRD）检测和治疗反应评估的潜力。对于卵巢癌患者而言，ctDNA在术后监测和复发预测方面已显示出一定的优势。然而，关于ctDNA在PARPi维持治疗期间是否能够有效预测疾病进展，尚缺乏充分的临床证据。本研究旨在评估ctDNA在卵巢癌患者接受PARPi维持治疗期间的预测价值，为个体化治疗策略提供参考依据。

研究采用的是多中心回顾性队列设计，基于真实世界数据，分析了接受PARPi维持治疗的卵巢癌患者在治疗前、治疗初期（12个月内）和治疗后期（超过12个月）的ctDNA状态。共有53名患者纳入研究，其中12名在开始PARPi治疗前进行了ctDNA检测，34名在治疗开始后的12个月内进行了检测，26名在治疗超过12个月后进行了检测。结果显示，在开始PARPi治疗前检测到ctDNA的患者占58%，而治疗期间未能实现持续的ctDNA清除。值得注意的是，所有在治疗期间保持ctDNA阴性的患者均未在最后一次临床随访中出现复发。此外，治疗开始后的前三个月内持续或转变为ctDNA阳性与显著缩短的无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）相关（p=0.01）。对于那些在治疗期间持续保持ctDNA阴性或在六个月内清除ctDNA的患者，其PFS明显优于持续ctDNA阳性或在六个月内转变为阳性的患者（p=0.003）。这一发现表明，ctDNA的状态在维持治疗期间能够有效预测疾病进展，其预测能力优于传统的CA-125水平或BRCA/同源重组缺陷（HRD）状态。

CA-125作为一种常用的肿瘤标志物，长期以来被用于卵巢癌的治疗监测和复发预测。然而，近年来的研究表明，CA-125在铂敏感复发性卵巢癌（Platinum-Sensitive Recurrent Ovarian Cancer, PSROC）患者中的预测价值有限。GCIG（国际妇科癌症联盟）标准中，CA-125水平翻倍被视为疾病进展的标志，而减少50%则被认为是治疗有效的信号。然而，在实际应用中，许多患者在影像学上确认为疾病进展时，CA-125水平并未发生明显变化，反之亦然。这表明CA-125与影像学评估结果之间存在一定的不一致性，限制了其在临床决策中的作用。

相比之下，ctDNA作为分子水平的生物标志物，能够更早地反映肿瘤的分子变化和微小残留病灶的存在。在术后监测和维持治疗期间，ctDNA的检测可以为医生提供更精准的疾病状态信息。在本研究中，ctDNA的检测结果显示，治疗前的ctDNA阳性状态与后续的疾病进展密切相关，而治疗期间的ctDNA清除或持续阴性则与较长的无进展生存期相关。这一结果提示，ctDNA不仅能够作为疾病进展的早期预警信号，还可能在治疗决策中起到关键作用。例如，在治疗初期检测到ctDNA阳性且在后续检测中未能清除的患者，可能需要更密切的随访或调整治疗方案，以避免疾病快速进展。

此外，研究还指出，ctDNA在维持治疗期间的动态变化比单一时间点的检测更能反映疾病的进展趋势。这种动态监测方式可以为医生提供更全面的疾病状态信息，有助于及时识别治疗无效的患者并采取相应的干预措施。这不仅能够减少不必要的治疗，避免药物和经济毒性，还可能在疾病尚未出现明显临床症状时，提前启动新的治疗方案，提高患者的生存质量和治疗效果。

尽管ctDNA在卵巢癌治疗中的应用前景广阔，但其在维持治疗中的具体价值仍需进一步验证。目前，ctDNA的检测方法和临床应用标准尚未完全统一，不同实验室和检测平台可能会影响结果的准确性和可比性。因此，未来的研究需要关注如何标准化ctDNA的检测流程，并探索其在不同人群和不同治疗阶段中的适用性。此外，ctDNA与其他生物标志物（如BRCA突变、同源重组缺陷等）的联合应用也可能提高预测的准确性。

在实际临床应用中，ctDNA检测的实施需要考虑多个因素。首先，检测的时机和频率至关重要。在本研究中，患者在治疗开始前、治疗初期和治疗后期分别进行了ctDNA检测，这种时间点的选择有助于全面评估ctDNA的变化趋势。其次，检测的灵敏度和特异性是影响结果可靠性的重要因素。目前，ctDNA检测技术已经取得了显著进步，能够识别极低水平的肿瘤DNA，但其在不同患者群体中的表现仍需进一步研究。最后，检测结果的解读需要结合患者的临床特征和治疗反应，以避免误判和过度解读。

综上所述，ctDNA在卵巢癌患者接受PARPi维持治疗期间的预测价值显著，其动态变化能够更准确地反映疾病的进展趋势。与传统的CA-125水平相比，ctDNA在预测疾病复发和治疗反应方面表现出更强的效能。然而，要实现ctDNA在临床中的广泛应用，仍需进一步优化检测方法、明确检测标准，并进行大规模的临床验证。未来的研究应关注如何将ctDNA检测整合到现有的治疗监测体系中，以提高卵巢癌患者的治疗效果和生存率。